化疗药物诱导的DNA双链断裂（DSB）是肿瘤细胞凋亡的重要原因。DNA同源重组（HR）修复是修复DSB的主要机制之一。抑制肿瘤细胞HR效率可以增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。越来越多的研究表明，RNA的m6A甲基化修饰参与了多种生理及病理过程，并与肿瘤的发生发展及对化疗的敏感性密切相关。m6A甲基化修饰及其功能，由甲基化转移酶 （Writers）、去甲基化酶 （Erasers）和甲基化阅读蛋白（Readers）等共同参与。首先是在“编码器（writer）”甲基化转移酶（METTL3等）的作用下对RNA上的腺嘌呤（A）进行m6A修饰，发生m6A修饰的RNA通过“阅读器（reader）”蛋白（YTHDC1等）识别后，行使下游的一系列功能，包括miRNA加工、mRNA出核翻译及剪切等。此外，m6A修饰能够被“擦除器（eraser）”去甲基化酶进行去甲基化修饰。 研究表明，甲基化转移酶3（METTL3）能够通过RNA m6A修饰从而调控DNA同源重组修复。然而METTL3及m6A调控HR及其对乳腺癌化疗的影响及其机制，目前尚不清楚。
最近，生科院郭志刚-胡志刚课题组通过研究，深入阐明了METTL3通过m6A-YTHDC1依赖的方式调控EGF/RAD51轴，进而调控同源重组修复和乳腺癌化疗效果的新机制，为乳腺癌等肿瘤的治疗提供了新的靶点和药物开发思路。
METTL3通过EGF/RAD51轴调控HR及乳腺癌化疗的作用机制图
该研究成果以“METTL3 promotes homologous recombination repair and modulates chemotherapeutic response in breast cancer by regulating the EGF/Rad51 axis”为题于2022年5月3日在《eLife》杂志上在线发表。《eLife》（2021 IF=8.14）杂志是国际著名生物学杂志，由美国霍华德·休斯医学研究所（HHMI）、英国惠康信托基金会以及德国马克斯·普朗克学会资助主办。南京师范大学生命科学学院硕士研究生李恩洁、夏明月及杜雨为论文的共同第一作者，郭志刚教授和胡志刚副教授为论文的共同通讯作者，该研究得到了国家自然科学基金、江苏省高校自然科学基金和江苏省生物学优势学科等项目的资助。论文DOI:10.7554/eLife.75231
作者介绍：胡志刚副教授。2007.2~2009.12，就读韩国东亚大学生命科学学院，获理学博士学位；2010.1~2013.11美国斯坦福大学医学院博士后；2014年2月入职南师大生科院，与郭志刚教授组成课题组。目前担任江苏省生理科学学会秘书长。