抗细菌生物膜活性的YycG组氨酸激酶抑制剂新型药物

● 项目简介：

细菌生物膜是细菌互相粘连形成的模样物，对大多数抗生素耐药，其耐药性比浮游菌可高达100倍。近年来细菌生物膜疾病日益严重、治疗难度极大，目前尚无抗细菌生物膜药物上市。YycG/YycF双组分信号转导系统对细菌的生长和生物膜形成具有重要的调控作用，可以作为理想的药物靶标筛选抗生物膜先导化合物。对先导化合物优化改造，评价其药效，研究候选药物的药代动力学特征并对其安全性进行初步评价，探讨其成药性，可能产生创新性强、具有自主知识产权的候选新药。

● 应用前景：

通过生物信息学分析，在表皮葡萄球菌全基因组中共发现了16对双组分信号转导系统。选择其中一组YycG/YycF 系统中的组氨酸激酶YycG的保守功能域HATPase_c作为候选抗菌药物靶点，通过高通量虚拟筛选获得了具有抑制生物膜作用的小分子化合物，能够可特异性地作用于葡萄球菌属等革兰阳性球菌，对革兰阴性菌无抑菌作用，且对哺乳类细胞毒性作用低。对表皮葡萄球菌已形成生物膜中的细菌具有杀伤作用，同时也可使细菌生物膜的结构发生改变，很好的抑制了生物膜的形成。以其中两个小分子化合物作为先导化合物，进行结构优化改造，已经获得30个结构新颖的衍生物。通过表皮葡萄球菌生物膜杀伤实验证明，其中5个化合物的MIC，MBC和抑制生物膜浓度均不同程度的优于先导化合物。化合物H5-10的MIC，MBC和抑制生物膜浓度分别达到1.5，3.1，25μM。目前该项目的技术水平居于国内领先、国际先进水平。本项目已申请并获得授权2项国家发明专利。