一种治疗恶性肿瘤的放射性碘核素蛋白微球的研制

常规治疗肿瘤的方式有手术切除、化学治疗、放射治疗及生物治疗等，然而这几种疗法并非对所有肿瘤都适宜。手术治疗在这些肿瘤中明显受到限制。对大多数中晚期恶性肿瘤患者急待寻求新的有效的非手术治疗手段。常规放射性治疗由于辐射面积较大、放射性射线剂量大和贯穿人体，对人体的正常组织结构损伤很大。核素微球和核素粒子是代表肿瘤治疗和介入放射治疗领域的新一代的药物。与常规外照射治疗相比，目前核素微球和核素粒子治疗恶性肿瘤是最先进也是最常用放射治疗方法之一。 1)核素微球近年来正在研究的核素微球包括钇-90玻璃(树胶)微球、铼-188玻璃微球、磷-32玻璃微球和钬-160玻璃微球。其中钇-90微球正被医学界迅速接受并成为肝脏原发和继发恶性肿瘤的重要治疗手段。1999年该药物已被美国和加拿大正式批准,成为该肿瘤的治疗方式。碘-125粒子是一种核素粒子，它是在CT和超声引导下植入，将发出低能量γ射线的碘125粒子直接植入肿瘤组织内，对肿瘤组织进行持续性的、最大程度的毁灭性杀伤。 2)核素粒子碘-125粒子优势明显：内照射射线剂量小，作用时间更长，治疗定位更准确，对肿瘤局部作用均匀，辐射半径小，对周围正常组织损伤极小，是一种非常好的局部治疗措施。和化疗配合，治疗肿瘤的效果更加明显。该技术对肿瘤的局部治疗可以达到或接近手术和其他毁损病灶疗法的效果。对于某些经手术后，出现复发或者局部转移的肿瘤，碘-125粒子植入具有明显优势。此外，如作为常规放射治疗的补充和协同治疗的手段，会取得更好的治疗效果。碘-125粒子植入并非只是治疗肿瘤的辅助方式，而是治疗肿瘤的主要手段，而且对某些肿瘤可以作为优先选择的治疗方法。对于一些对常规放、化疗不敏感的肿瘤，碘-125粒子植入是一项重要的治疗措施。如前列腺癌，过去常用手术切除、放疗和化疗综合治疗，其效果并不理想。而直接植入碘125粒子抑制肿瘤生长，避免了手术，能达到与常规治疗一样或更好的效果，并且保留了它的生理功能。另外，对于不愿行根治性手术以及一些无法手术的子宫颈癌、鼻咽癌患者，碘-125粒子的效果也非常明显。此外，对于已发生转移的肿瘤患者，选用碘-125粒子植入治疗，可达到有效控制转移灶生长、保持器官功能、减轻疼痛的目的；由于身体状况、肿瘤位置等因素影响，无法用手术切除的肿瘤，也可选用植入碘-125粒子治疗。 3）利卡汀利卡汀为水针剂，主要成分是碘125标记的美昔单抗。依靠美昔单抗与肝癌细胞表面表达的CD147抗原结合，再由碘125发挥局部放疗作用。该药I、II、III期临床试验均在华西医院完成。证实能够延长肝癌患者生存率。 2、项目技术背景由于多数用于治疗的核素对人体的骨髓等多种组织具有严重的毒、副作用，目前世界上近距离放射治疗均采用金属或玻璃为载体以尽量减少释放带来的全身副作用。但金属和玻璃等,具有体内难以降解、技术操作复杂、分布性差、价格昂贵等缺点。本研究将采用可降解的蛋白质明胶微球作为碘核素的载体。明胶是胶原蛋白部分水解的产物，具有生物相容性好、可以生物降解、可和多种核素和药物稳定结合等优点。碘131和碘-125是多年临床治疗恶性肿瘤的常用核素，其治疗效果稳定。碘核素的最大优越性是毒副作用较轻，碘在体内主要被甲状腺组织吸收，其他组织绝少停留。不同粒径的碘-125蛋白核素微球通过血管介入和局部植入可在肿瘤局部进行近距离放射治疗。例如：直径50-70μm的微球经介入途径给药后主要停留在小动脉和肿瘤血管中。可用作放射栓塞剂和化疗栓塞剂，治疗血管丰富的实体肿瘤，如肝癌、肾癌、子宫肿瘤等；直径10-20μm的微球可通过瘤体注射的方法较均匀地分布在肿瘤组织间。可以对各种实体瘤进行瘤体植入近距离放疗和局部化疗，可用于乳腺癌，甲状腺癌,胰腺癌，胃肠实体瘤等。项目组长曾于1990年作为副组长在国家自然科学基金的资助下完成结合碘131和化疗药物的明胶微球肝动脉注射治疗晚期肝癌的基础和临床研究。此次研究将在以前的工作基础上，结合国内外的最新发展趋势，改进并研制新的核素蛋白质微球。该项目作为上述课题的延续，目的是继续完善该药品的临床前研究，继以实现产业化。

2010年完成核素标记明胶微球后加装包壳的实验研究，加装包壳后进一步阻止了核素释放，增加安全性，增强了疗效，现已基本确定了加装包壳的工艺流程。（已获专利授权）目前正在进行125I核素微球家兔VX2肝癌模型的治疗实验和裸鼠载人肝癌和乳腺癌的治疗实验。

1、市场现状及容量恶性肿瘤是一种多发病和常见病。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界每年约有1000万新发癌症患者，约有600万人死于恶性肿瘤。我国每年死于肿瘤的人数超过140万。如何治疗恶性肿瘤一直是医学研究的重点和难点。例如原发性肝癌在中国每年的发病率约为306000例，而每年的死亡率为300000例。其中手术切除率不到10%。胰腺癌即使手术切除后的5年生存率也仅为10%。目前碘125粒子厂家全国只有5家（上海欣科医药，天津赛德生物，北京智博高科，原子高科和成都云克），行业内竞争不算激烈。上海欣科是美国独资公司，现市场上大多数使用的粒子都是上海欣科所出品，天津赛德和原子高科自己也生产粒子，但质量不如上海欣科。碘-125粒子仅华西医院一年用量就达3000-4000颗，销量150万左右。全国大中城市大多都已经使用碘-125粒子，售量达到十亿人民币，此数量还在迅速增长中。成都华神集团的利卡汀是用于介入治疗肝癌的药物，每年销售500-600支，单支售价28800元人民币，全年销售收入一千六百多万元。经过推广，年销售额正在快速增长中。由于蛋白微球其治疗肿瘤的范围、途径更为广泛，预计对现有产品进行替代后，销售额将会超出现有产品。市场销售方面，现有核素产品销售模式也已经相当成熟，因此项目产品与现有核素产品销售方式和渠道相同。所以相比现有核素产品，蛋白微球的销售渠道、网络、销售人员、学术支持上都可以重合，销售成本也不会增加。此外，以此微球的研究为基础，带有自主知识产权的创新性高分子材料标记放射性核素的新思路指导下，还将研制一系列的适型的核素标记器具和产品，供治疗不同类型肿瘤。将有条件在十年之内形成医学肿瘤治疗的新的亚专业，和以生产核素-高分子材料器具和产品为基础的新的产业链。 2、同类品种的分析（已上市的品种、正在申报的品种、竞争优势） 1)与核素微球相比尽管放射性微球治疗肿瘤取得飞速进展，但所有上述微球均以玻璃或树脂为载体。结合申请者在对磷-32玻璃微球的研究体会，和本项目研究的可降解的蛋白微球对比，这些微球有如下的缺点：？玻璃比重大，灌注困难，分布不佳，放射性瘤:肝比比明胶微球低。？不能降解，长期滞留，既影响再次灌注治疗，其远期对组织的损伤也有待观察。申请者本人对磷-32玻璃微球的动物试验中，发现玻璃微球能导致肝汇管区结缔组织增厚。临床患者出现难以忍受的腹胀症状。？钇-90玻璃微球半衰期较短(30小时)，放射性比活度不高。而明胶微球可高浓度结合放射性碘，并根据治疗需要按比例标记中效的碘-131（14d）和长效的碘-125（60d）？钇-90玻璃微球不释放γ射线而不容易被检测，故必须同时使用放射线鍀标记蛋白微球来确定肿瘤的血供和放射性瘤肝比。而碘-131微球可以很好地被显像和示踪。？钇-90玻璃微球必须在加速器活化后才能获得放射性活性。其较短的半衰期使其只能限制在较大的医学中心使用。而在我国难以推广应用。？玻璃微球不能同时吸附化疗药物，对需要化疗者只有通过周边静脉方式进行。明胶微球则有机地将三种治疗方法结合起来。？钇-90玻璃微球为国外专利产品，价格昂贵，国内难以推广。 2)与核素粒子相比核素粒子目前使用最广泛的就是碘-125粒子。与碘-125粒子相比，蛋白微球拥有和碘-125粒子相同的治疗原理及特性，但较后者更有优势。？目前用于肿瘤植入治疗的碘-125核素粒子只能呈点状分布，分布不均和覆盖性差使其难以达到根治性效果。而明胶微球注射后可呈带状或柱状分布，从而更增加放射治疗的覆盖性和彻底性。？碘-125粒子价格相对较贵（每颗粒子市场价格大概300-500元不等，一般根据肿瘤大小放置，10-100颗不等），而微球成本相对较低。？碘-125粒子是以金属钛管包裹，植入后不能被组织吸收，放射完后将永久留在体内，并且在不容易固定的部位容易游走，造成危险（如胸腔外科）。而蛋白微球结构和人体组织组成相似，可以被组织吸收，甚至可以从血管直接介入，而且更容易定位、控制以及到达病灶，较碘-125粒子能适应更多种类的肿瘤病种类，其应用相比更加广泛，市场也更为宽广，预计可以替代碘-125粒子。 3）与利卡汀比较利卡汀为水针剂，主要成分是碘125标记美昔单抗。依靠美昔单抗与肝癌细胞表面表达的CD147抗原结合，再由碘125发挥局部放疗作用。但是体内其他正常细胞也表达CD125抗原，而且CD147和美昔单抗的结合并不牢固。利卡汀在体内的半衰期短，术后一月行SPECT检查在肝区已见不到核素浓集。蛋白微球标记简便，成本大幅降低，在介入中即可栓塞肿瘤供血动脉，又可以发挥局部放疗的双重作用。