成果与项目的背景及主要用途 在天然植物药的开发中，银杏叶的现代药用研究无疑是热点之一。 七十年代初，德国首先用溶剂萃取的方法大规模生产具有明确质量标 准的银杏叶提取物 EGb761，为黄酮甙（含量在 24％以上）和萜内酯 （银杏内酯和白果内酯的总和，含量在 6％以上）的混合物，并以此 开发成了疗效显著、稳定的治疗心脑血管疾病的单方植物药，成为欧 洲最为畅销的药品，引起了国际医药界极大的关注。 目前国内外上市的银杏制剂所用原料均符合 EGb761的质量标准。但是，随着研究的深入，大量的药理和临床实验都证明了银杏叶提取 物中的主要药效成分黄酮甙和萜内酯的药理作用并不完全相同，因此， 单一有效成分新药成为近十年来欧美发达国家竞相开发的目标。八十 年代初，法国科学家 P. Braquet 领导的研究小组对银杏内酯的药理活 性进行了研究，首次发现银杏内酯是一类非常有效的血小板活化因子 （PAF）天然拮抗剂，血小板活化因子 PAF 是由血小板和多种炎症细 胞产生和分泌的一种内源性磷脂，是迄今发现的最有效的血小板聚集 诱导剂，具有广泛的生物学活性，它除导致血栓形成及参与心血管疾 病的发生和发展以外，还与其它多种疾病的发生密切相关，如哮喘、 休克、炎症、器官移植时的排斥反应等，因此 PAF 拮抗剂的研究一直 是八十年代以来寻找上述疾病的特效和高效治疗药物的热点。另外， 近年来的研究发现，除银杏内酯外，银杏萜内酯还包括另一类化合物， 即白果内酯，它能有效抵抗神经末梢的衰老，对器质性神经系统疾病 有明显的疗效，尤其对抑郁症的治疗极为有效，且无毒副作用。银杏 内酯口服，生物利用率很高，并能在 1—2 小时内迅速进入血液，这 对一般疾病的治疗已不成问题，但用于急救，药效的发挥显得速度较 慢，因此近年来国际上热衷于银杏内酯针剂的开发，这对于银杏内酯 的制备提出了很高的要求。 为此，我们根据黄酮和萜内酯的结构特点，设计合成了一类兼具 氢键、疏水、筛分多种作用的协同效应的吸附树脂，成功地将黄酮和 内酯分离，可经吸附、洗脱一步制备含量高于 90％的银杏内酯提取 物。 技术原理与工艺流程简介 通过改变反应单体和交联剂，使得所需的功能基团在树脂聚合过 程中即被引入到树脂骨架上，通过含有所需功能基的反应单体投料量的变化，控制树脂上功能基含量，使其与银杏黄酮类化合物可发生特 异性吸附。由于避免苯环的引入，树脂的极性较大，对银杏内酯的吸 附能力大大减弱，所以银杏内酯和黄酮得到有效分离。在此基础上， 制备一类孔径均匀的具有筛分能力的吸附树脂，通过改变树脂初始交 联度，使其在不同溶胀程度下发生后交联反应，可制备一系列孔径尺 寸可调的树脂，通过吸附实验筛选，得到适宜孔径的树脂，用于银杏 内酯粗提物中未知杂质的去除，使得银杏内酯含量达到 90％。 详细考察吸附溶液浓度、吸附速度、洗脱液浓度、洗脱速度等操 作条件对纯化效果的影响，建立最佳提取工艺。 应用领域、技术水平及能为产业解决的关键技术、专利 应用领域为医药、材料行业，可提供低成本、高纯度的银杏内酯 提取物（总内酯纯度高于 90%），可进一步研究开发银杏内酯冻干粉 针剂，用于脑梗塞（脑血栓形成、脑栓塞）中风中经络的痰瘀阻络症 的临床治疗。专利（申请）号：200710057753.6。 应用前景分析及效益预测 利用此种新型吸附树脂制备银杏内酯提取物，工艺简单，可直接 用于工业化生产，且与溶剂萃取法相比，该法生产成本大大降低，因 此在价格上这种提取物本身已极具市场竞争力，由此开发出的银杏内 酯针剂，无疑应具有更强的竞争力和更广泛的应用前景。

【项目来源】江苏省科技厅科技兴海项目“可溶性几丁聚糖的生产工艺研究”，编号：BL98326。 【成果鉴定】经江苏省科技厅组织专家鉴定，达到国内领先水平。 【类    别】新辅料。 【功    用】药用辅料（并具有促进伤口愈合抗感染）；用于废水处理。 【主要技术指标】 1．应用水解法有效控制脱乙酰度，并得到了不同脱乙酰度的几丁聚糖。 2．应用双氧水氧化降解法将几丁聚糖部分解聚制得可溶性几丁聚糖，并进行了放大试验，为工业化生产提供了实验依据，该方法是一种制备低分子量可溶性几丁聚糖简便、有效的方法。并对合成工艺进行了优化，工艺采用的原料价廉，反应条件温和，操作简便，对工业化生产和推广应用具有重要价值。 【推广应用前景】近年来，几丁聚糖已在众多领域被应用，但由于溶解性能很差，其应用很大程度上受到限制；可溶性几丁聚糖解决了其溶解性问题，应用范围得到进一步扩展。 1．由于可溶性几丁聚糖具有良好的成膜性，可制为凝胶、膜剂、生物敷料等，在制药领域具有广阔的应用前景，如可制成缓释胃漂浮片，也可将药物与几丁聚糖等辅料混合直接压片，制成缓释片。 2．以壳聚糖为成膜材料，以多孔性材料为支撑物，可制成由控释层和药物层组成的烧伤生物敷料，与目前常用的油纱布、动物皮、以及合成高分子材料相比，具有对人体无毒、无刺激、不过敏、透气透湿等特点，且具有一定的抗感染和促进伤口愈合作用。 3．水溶性几丁聚糖衍生物能有效地吸附重金属，并可抑制细菌生长，对汞、隔、铅和砷等有显著的过滤作用，是高性能的重金属离子捕集剂，可有效地除去工厂废水中有毒的重金属离子以及核工业废水中的放射性核素，也可作为阴离子凝集剂使用，用于活性污泥的凝集，脱水，尤其是用于食品厂的废水处理。 4．由于几丁聚糖的降解性，可取代目前使用的合成高分子材料，制成可生物降解的日用品；水溶性几丁聚糖衍生物可作为日用化妆品添加剂等。 【进展情况】已完成制备工艺、质量标准等研究工作。  

在天然植物药的开发中，银杏叶的现代药用研究无疑是热点之一。七十年代初，德国首先用溶剂萃取的方法大规模生产具有明确质量标准的银杏叶提取物EGb761，为黄酮甙（含量在24％以上）和萜内酯（银杏内酯和白果内酯的总和，含量在6％以上）的混合物，并以此开发成了疗效显著、稳定的治疗心脑血管疾病的单方植物药，成为欧洲最为畅销的药品，引起了国际医药界极大的关注。 目前国内外上市的银杏制剂所用原料均符合EGb761的质量标准。但是，随着研究的深入，大量的药理和临床实验都证明了银杏叶提取物中的主要药效

产品详细介绍

【发 明 人】丁安伟；张丽；单鸣秋；包贝华；曹雨诞；于生【技术领域】本发明涉及一种单萜类化合物的制备方法，尤其是一种利用天然原料制备荆芥内酯的方法。【摘要】本发明涉及一种操作简便、得率高、生产成本低的荆芥内酯的制备方法。所述的方法由下列步骤组成：A.将荆芥挥发油采用通氧氧化的方法得氧化荆芥油，简称反应油；B.将A步骤得到的反应油经硅胶柱层析，先用含5-15％乙酸乙酯的石油醚溶液脱脂，再用含20-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得洗脱液，减压回收洗脱液，得洗脱后的精制液；C.向B步骤所得洗脱后的精制液中加入石油醚，置冰箱冷冻，析晶，冰浴过滤即得。采用本方法制备荆芥内酯，得率高、生产成本低。

成果与项目的背景及简介： 此药在 III 期临床研究中由于经考布他丁 A-4 合成考布他丁 A-4 磷酸酯的盐 为多步合成反应，增加了药物的成本。而且，前药降解为考布他丁 A-4 需要一定 时间，此时前药表现出不良反应如短暂的心电图改变，高血压及心律不齐。如果 将考布他丁 A-4 直接给药将克服上述缺点。 将考布他丁 A-4 做成了可以吸入肺部的雾化剂，降低了合成前药的成本，同 时将克服前药带来的不良反应，更重要的是将对肺癌起到局部给药的作用。本发 明溶解考布他丁 A-4 所用溶剂水、1,2-丙二醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、 乙醇和特戊醇均为常用的医药辅料，无毒副作用。超声雾化器和市售的各种型号 的电子烟如格兰蒂雅 ECHO 电子烟，如烟电子烟，易星电子烟，均可将考布他 丁 A-4 吸入肺中，超声雾化器与电子烟均为商品化的超声雾化装置。 技术水平及优势： 已建立合成克级考布他丁 A-4 的路线及考布他丁 A-4 雾化剂制备方法。 应用前景分析及效益预测 1、该药的前药（考布他丁 A-4 磷酸酯的单氨丁三醇盐）已进入 III 期临床， 所表现的副作用为前药所致。而考布他丁 A-4 无副作用，因此发展成为新剂型的 药物是很有可能的。 2、考布他丁 A-4 的烟雾剂制剂简单，易于应用，通过类似吸烟的方式即可 应用，且作用于病处——肺部，治疗非小细胞肺癌，因此该药市场较大。 合作方式：合作进行临床前研究。 

三甲铵乙内酯是一种重要的化工产品，其化学合成虽然不是很困难，但是 经济的分离并获得高纯度的三甲铵乙内酯却是非常不容易的，国内基本上没有 化学合成的高纯度三甲铵乙内酯进入市场。我们经过多年努力，在化学合成三 甲铵乙内酯及其分离工艺方面取得了突破，经高科技手段由化学合成法得到了 含量达 98%以上的高纯度三甲铵乙内酯。

由于2,3-丁二醇结构较为复杂，化学合成2,3丁二醇成本较高，而不像1,4－丁二醇用乙炔合成那样具有成熟简单的工艺，所以一直很难实现大工业化生产。用生物法来制备2,3丁二醇既符合绿色化工的要求，又可避免化学合成的困难，受到了广泛的关注。本项目从2,3－丁二醇生物合成途径和整体代谢调控网络着手，在系统分析粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens）细胞代谢网络的基础上，运用代分子生物学技术合理修饰细胞代谢途径，使整体代谢网络与中心代谢有机结合，提高代谢途径的物质定向流量，提高2,3－丁二醇的生物合成量，最后根据基因工程菌株的细胞特点，确定了大规模发酵生产2,3－丁二醇新型工业化发酵调控策略。我们通过基因改造、培养基及调控策略的优化，目前发酵水平BD的产量达到130g/L，达到国际先进水平。同时我们采取萃取/高真空精细分馏的分离方法已获得了纯度达95%结构为内消旋的2,3-丁二醇。该项目?00?年获国家科技部“863”产品导向课题资助。

三甲铵乙内酯是一种重要的化工产品，其化学合成虽然不是很困难，但是经济的分离并获得高纯度的三甲铵乙内酯却是非常不容易的，国内基本上没有化学合成的高纯度三甲铵乙内酯进入市场。我们经过多年努力，在化学合成三甲铵乙内酯及其分离工艺方面取得了突破，经高科技手段由化学合成法得到了含量达98%以上的高纯度三甲铵乙内酯。