2023年8月21日，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民课题组联合中国科学技术大学彭慧课题组，在国际期刊Cell上发表了题为A Pan-Cancer Single Cell Panorama of Human Natural Killer Cells的研究论文。该研究以生物信息学数据整合为支撑，通过收集大规模单细胞转录组测序数据，系统刻画了自然杀伤（NK）细胞在不同癌症类型和组织之间的异质性，发现了肿瘤微环境（TME）特异富集、杀伤功能异常的NK细胞亚类，揭示了NK细胞与微环境中其他组分的潜在调控关系。

一步酶法从头孢菌素 c（CPC） 生产 7－氨基头孢烷酸（ 7-ACA） 是继我们研发的两步酶法工艺成功应用于工1 成果简介一步酶法从头孢菌素 c（CPC） 生产 7－氨基头孢烷酸（ 7-ACA） 是继我们研发的两步酶法工艺成功应用于工业生产以后，在生产头孢菌素类抗生素医药中间体技术的又一个突破。与化学法和两步酶法相比，一步酶法有工艺简单、环保和转化率高、产品质量好等优点。该技术采用基因工程技术对 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因进行了改造，获得了能够高效催化 CPC 到 7-ACA 的突变基因。通过我们自己构建的高效启动子 HP 以及优化组合的调控表达元件，构建并筛选出了能够高效、高活性表达一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程细胞株。这是国内第一个使得 CPC 酰化酶活性能够达到工业应用水平的技术。由于采用了高效的表达系统和稳定的质粒，以及组成型表达结构，使得该基因工程菌遗传特性非常稳定，在发酵制酶的过程中不需要添加任何抗生素和诱导剂就可以实现高效、高活性表达。在高效表达 CPC 酰化酶的基础上，我们通过在表达基因上同时引入的特殊基因序列，使得蛋白的纯化和固定化工艺一步进行。通过自己开发研制的可重复使用的固定化载体，可以使得固定化酶活性达到 60U/g 以上。 采用我们研制的特异性纯化介质，可以从菌体破碎液中一步纯化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活达到 60U/g 以上。固定化酶可以重复使用 20 批以上，纯化和固定化用载体可以重复使用。2 技术指标菌 种：基因工程大肠杆菌，卡那抗性，组成型表达。 发酵温度： 37℃ 培 养 基：普通的大肠杆菌培养基，主要成分有玉米浆等廉价的营养源。 发酵周期： 20 小时 发酵酶活： 3U/ml 以上（ 5 升发酵罐） 特 点：遗传特性稳定，不需要添加诱导剂和抗生素，工艺简单。3 合作方式小试技术转让或合作进行中试。4 所属行业领域医疗卫生。业生产以后，在生产头孢菌素类抗生素医药中间体技术的又一个突破。与化学法和两步酶法相比，一步酶法有工艺简单、环保和转化率高、产品质量好等优点。该技术采用基因工程技术对 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因进行了改造，获得了能够高效催化 CPC 到 7-ACA 的突变基因。通过我们自己构建的高效启动子 HP 以及优化组合的调控表达元件，构建并筛选出了能够高效、高活性表达一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程细胞株。这是国内第一个使得 CPC 酰化酶活性能够达到工业应用水平的技术。由于采用了高效的表达系统和稳定的质粒，以及组成型表达结构，使得该基因工程菌遗传特性非常稳定，在发酵制酶的过程中不需要添加任何抗生素和诱导剂就可以实现高效、高活性表达。在高效表达 CPC 酰化酶的基础上，我们通过在表达基因上同时引入的特殊基因序列，使得蛋白的纯化和固定化工艺一步进行。通过自己开发研制的可重复使用的固定化载体，可以使得固定化酶活性达到 60U/g 以上。 采用我们研制的特异性纯化介质，可以从菌体破碎液中一步纯化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活达到 60U/g 以上。固定化酶可以重复使用 20 批以上，纯化和固定化用载体可以重复使用。

一步酶法从头孢菌素c（ CPC） 生产7－氨基头孢烷酸（7-ACA） 是继我们研发的两步酶法工艺成功应用于工业生产以后，在生产头孢菌素类抗生素医药中间体技术的又一个突破。与化学法和两步酶法相比，一步酶法有工艺简单、环保和转化率高、产品质量好等优点。该技术采用基因工程技术对 CPC 酰化酶（一步酶法用酶）的基因进行了改造，获得了能够高效催化 CPC 到 7-ACA 的突变基因。通过我们自己构建的高效启动子 HP 以及优化组合的调控表达元件，构建并筛选出了能够高效、高活性表达一步酶法用酶——CPC 酰化酶的基因工程细胞株。这是国内第一个使得 CPC 酰化酶活性能够达到工业应用水平的技术。由于采用了高效的表达系统和稳定的质粒，以及组成型表达结构，使得该基因工程菌遗传特性非常稳定，在发酵制酶的过程中不需要添加任何抗生素和诱导剂就可以实现高效、高活性表达。在高效表达 CPC 酰化酶的基础上，我们通过在表达基因上同时引入的特殊基因序列，使得蛋白的纯化和固定化工艺一步进行。通过自己开发研制的可重复使用的固定化载体，可以使得固定化酶活性达到 60U/g 以上。 采用我们研制的特异性纯化介质，可以从菌体破碎液中一步纯化和固定化 CPC 酰化酶，酶收率在 90 ％以上，固定化酶活达到 60U/g 以上。固定化酶可以重复使用 20 批以上，纯化和固定化用载体可以重复使用。

北京大学物理学院量子材料中心江颖、徐莉梅与美国内布拉斯加大学林肯分校曽晓成以及北京大学/中国科学院王恩哥等合作，利用高分辨qPlus型原子力显微镜技术，首次在实验上证实了冰在二维极限下可以稳定存在，将其命名为：二维冰I相，并以原子级分辨率拍到了二维冰的形成过程，揭示了其独特的生长机制。该工作以“Atomic imaging of edge structure and growth of a two-dimensional hexagonal ice”为题，于1月2日发表在国际顶级学术期刊《自然》上。图1 （a）南极罗斯海上的厚冰层；（b）自然界最常见冰相（Ice Ih）的分子模型；（c）本工作发现的二维冰（实验结果的3D效果图） 冰是水的常见物态，由水分子规则排列形成，其结构与成核生长在材料科学、摩擦学、生物学、大气科学等众多领域具有至关重要的作用。早在20世纪20年代，英国著名物理学家、X射线发现者Bragg与其它几位科学家就分别利用X射线对冰晶体结构进行了表征，经过了近一百年的研究和探索，迄今人们已经发现了冰的18种晶相（三维冰相），其中自然界最常见的冰相为六角结构的Ice Ih相（图1a 和b）。然而，冰在二维极限下是否能独立稳定存在？这个问题有很大的争议。一般认为在单层极限下，二维冰具有相当数量的未饱和氢键，需要靠与衬底的相互作用来使得结构稳定。但如此一来，二维冰的结构就非常依赖于衬底的结构和对称性，并不是真正意义上的本征二维冰。2015年，石墨烯发现者Andre Geim带领的团队在双层石墨烯间发现了一种与表面结构无关的四方二维冰相（Nature 519, 443 (2015)），引起了学术界的强烈反响，但这种二维冰随后被质疑是NaCl的晶体结构（Nature 528, E1–E2 (2015)），二维冰存在与否一直悬而未决。图2 二维冰岛内部结构的亚分子级分辨成像。a、b图中从左至右，依次为由高至低不同针尖高度下的原子力显微镜实验图和模拟图；c为二维冰结构的模型示意图的俯视图和侧视图。图像尺寸：1.25 nm x 1.25 nm。在大针尖高度条件下，主要利用高阶静电力成像，可以分辨出平躺水分子（暗点）和竖直水分子（亮点）；在中间高度条件下，依靠高阶静电力与泡利排斥力的共同作用，可以分辨出图中红色短线所示的氢键指向信息。 在本工作中，研究人员通过精确控制温度和水压，成功在疏水的金衬底（Au(111)）上生长出了一种单晶二维冰结构，这种二维冰可以完全铺满衬底（图1c）。研究人员进一步利用基于一氧化碳针尖修饰的非侵扰式原子力显微镜成像技术（non-invasive AFM），借助高阶静电力，实现了二维冰的亚分子级分辨成像，并结合理论计算确定了其原子结构（图2）。结果表明，这种二维冰由两层六角冰无旋转堆垛而成，两层之间靠氢键连接，每个水分子与面内水分子形成三个氢键，与面外水分子形成一个氢键，因此所有的氢键都被饱和，结构非常稳定，与衬底相互作用很弱，是一种本征的二维冰结构。1997年，Koga和曽晓成等人利用分子动力学模拟首次预测了这种“互锁型”双层二维冰（PRL 79, 5262 (1997)，昵称：Nebraska Ice，美国Nebraska州的印第安语意：广阔浅平的河水），但一直缺乏确切的结构实验证据。因此，这也是第一种被实验所证实的二维冰结构，研究人员将它正式命名为：二维冰I相。图3 二维冰岛的锯齿状（a）边界和扶椅状（b）边界对应的“搭桥”（bridging）式和“播种”（seeding）式生长模式。生长由1至4依次循环进行，原子力显微镜中的红色箭头表示水分子加入，球棍模型图中的红色结构表示水分子加入形成的新结构。图像尺寸分别为：（a）3.2 nm x 1.9 nm和 （b）3.7 nm x 2.2 nm。 为了进一步揭示二维冰的形成机制，研究人员利用前面发展的非侵扰原子力成像技术对二维冰岛的边界进行高分辨成像，成功确定了二维冰的边界是由未重构的锯齿状（zigzag，图3a所示）边界和重构的扶椅状（armchair，图3b所示）边界构成。同时，研究人员还通过“速冻”技术，在边界上捕获了冰生长过程中的中间态结构，并基于这些中间态边界结构重现了二维冰的形成过程，结合理论计算和模拟提出了二维冰岛锯齿状边界的“搭桥”（bridging）式生长和扶椅状边界的“播种”（seeding）式生长机制。此外，根据理论计算和模拟的结果，研究者认为该生长机制具有一定的普适性，适用于其他疏水的衬底。 二维冰的发现改变了一百多年来人们对冰相的传统认识，开启了探究二维冰家族系列的大门，为冰在低维和受限条件下的形态和生长提供给了全新的图像。同时，二维冰在很多应用领域也有潜在意义。比如：表面上的二维冰可以促进或抑制三维冰的形成，这对于设计和研发防结冰材料具有潜在的应用价值；二维冰中水分子所有的氢键都被饱和，因此与表面的相互作用极小，可以起到超润滑作用，减小材料之间的摩擦；此外，二维冰本身也可以作为一种特殊的二维材料，为高温超导电性、深紫外探测、冷冻电镜成像等研究提供全新的平台。

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