湖南大学开发恶性前列腺癌的新治疗方案
来自湖南大学的张定校团队,联合罗斯威尔帕克癌症研究所的唐定国和刘松团队在Nature Communications上发表了题为Intron retention is a hallmark and spliceosome represents a therapeutic vulnerability in aggressive prostate cancer的文章【4】。该研究首次报道了人前前列腺癌PCa在其发生发展(包括临床治疗前后)过程中RNA选择性剪接的异常图谱;并揭示剪接体(Spliceosome)小分子抑制剂E7107可以有效地阻碍CRPC的耐药复发和恶性进展;提示靶向癌细胞的剪接体活性是一个新的治疗恶性PCa的临床策略。值得注意的是,E7107的一个减毒衍生物H3B-8800目前已经开始了在血液癌中临床实验(NCT02841540)。基于人临床PCa的转录组大数据,作者评估了不同恶性程度PCa组织(包括正常组织、原位癌、复发CRPC和终端致死性神经内分泌性前列腺癌(NEPC))中选择性剪接变异的整体情况,首次发现该剪接变异的异常程度与PCa的恶性程度密切相关。结合生信分析和功能试验,作者发现癌症的剪接异常主要通过影响相关基因的转录本转换(Isoform switch)来调控PCa的发生发展。由于内含子保留(IR)在不同的PCa发生和发展时期中呈现一致的上调变化,且是研究较少的一类AS事件,因此作者针对IR开展了进一步分析。结果显示IR是一个新的PCa恶性进展标志物,与PCa的侵袭转移能力和耐药性密切相关。另外,IR事件在正常胚胎干细胞和癌症干细胞中都明显增多,表明IR可能调控PCa的干性。随后,作者分析了IR的剪接机制,发现侵袭性PCa中IR的大幅度增多更可能受反式作用因子的调控。进一步分析发现,IR并不会导致相关基因的表达表达水平由于NMD(Nonsense-mediated mRNA Decay)而下调,且被保留的内含子可能还具有一定的编码能力,暗示了内含子保留IR在PCa中有一定的调控功能。作为一个控制雄性器官发育的关键转录因子,雄激素受体(Androgen receptor, AR)是PCa的driver基因。通过生信分析和细胞学试验,作者均发现AR可以显著影响PCa的AS图谱。结合受AR调控的AS相关基因和AR的转录靶基因,发现二者之间并没有明显联系,表明受AR影响的AS调控机制和转录调控机制是相对独立的。AS主要受剪接体的调控,作者分析了274个编码剪接调控因子的基因(Splicing regulatory genes, SRGs)在PCa中的突变情况。结果发现,绝大多数SRGs(~90%)的突变频率处于较低水平(<5%);SRGs在早期PCa中主要发生基因缺失,而在CRPC中主要发生基因扩增。大约68%的SRGs在PCa不同时期存在异常表达现象,且在CRPC中相对较多,表明侵袭性PCa对剪接体的异常活性有偏好依赖性。进一步分析发现SRGs可以作为PCa的独立预后因子。以上发现的临床价值在于靶向抑制剪接体的活性可能会抑制PCa的恶性进展。为此,作者利用剪接体的小分子抑制剂发现,癌细胞比正常细胞对E7107更加敏感;且E7107能重编程PCa的AS图谱,并激活一些抑癌基因的表达。在转录水平上,E7107可将CRPC的转录组逆转到恶性程度较低的原位癌状态。最后,通过体内移植瘤和MYC-driven PCa小鼠模型试验证实,E7107可以抑制PCa的整体AS水平,并通过促进细胞分化和抑增癌基因相关通路活性等,最终阻碍目前无药可愈CRPC的生长。
湖南大学
2021-04-11