来自湖南大学的张定校团队，联合罗斯威尔帕克癌症研究所的唐定国和刘松团队在Nature Communications上发表了题为Intron retention is a hallmark and spliceosome represents a therapeutic vulnerability in aggressive prostate cancer的文章【4】。该研究首次报道了人前前列腺癌PCa在其发生发展（包括临床治疗前后）过程中RNA选择性剪接的异常图谱；并揭示剪接体（Spliceosome）小分子抑制剂E7107可以有效地阻碍CRPC的耐药复发和恶性进展；提示靶向癌细胞的剪接体活性是一个新的治疗恶性PCa的临床策略。值得注意的是，E7107的一个减毒衍生物H3B-8800目前已经开始了在血液癌中临床实验（NCT02841540）。基于人临床PCa的转录组大数据，作者评估了不同恶性程度PCa组织（包括正常组织、原位癌、复发CRPC和终端致死性神经内分泌性前列腺癌（NEPC））中选择性剪接变异的整体情况，首次发现该剪接变异的异常程度与PCa的恶性程度密切相关。结合生信分析和功能试验，作者发现癌症的剪接异常主要通过影响相关基因的转录本转换（Isoform switch）来调控PCa的发生发展。由于内含子保留（IR）在不同的PCa发生和发展时期中呈现一致的上调变化，且是研究较少的一类AS事件，因此作者针对IR开展了进一步分析。结果显示IR是一个新的PCa恶性进展标志物，与PCa的侵袭转移能力和耐药性密切相关。另外，IR事件在正常胚胎干细胞和癌症干细胞中都明显增多，表明IR可能调控PCa的干性。随后，作者分析了IR的剪接机制，发现侵袭性PCa中IR的大幅度增多更可能受反式作用因子的调控。进一步分析发现，IR并不会导致相关基因的表达表达水平由于NMD(Nonsense-mediated mRNA Decay)而下调，且被保留的内含子可能还具有一定的编码能力，暗示了内含子保留IR在PCa中有一定的调控功能。作为一个控制雄性器官发育的关键转录因子，雄激素受体（Androgen receptor, AR）是PCa的driver基因。通过生信分析和细胞学试验，作者均发现AR可以显著影响PCa的AS图谱。结合受AR调控的AS相关基因和AR的转录靶基因，发现二者之间并没有明显联系，表明受AR影响的AS调控机制和转录调控机制是相对独立的。AS主要受剪接体的调控，作者分析了274个编码剪接调控因子的基因（Splicing regulatory genes, SRGs）在PCa中的突变情况。结果发现，绝大多数SRGs（~90%）的突变频率处于较低水平（<5%）；SRGs在早期PCa中主要发生基因缺失，而在CRPC中主要发生基因扩增。大约68%的SRGs在PCa不同时期存在异常表达现象，且在CRPC中相对较多，表明侵袭性PCa对剪接体的异常活性有偏好依赖性。进一步分析发现SRGs可以作为PCa的独立预后因子。以上发现的临床价值在于靶向抑制剪接体的活性可能会抑制PCa的恶性进展。为此，作者利用剪接体的小分子抑制剂发现，癌细胞比正常细胞对E7107更加敏感；且E7107能重编程PCa的AS图谱，并激活一些抑癌基因的表达。在转录水平上，E7107可将CRPC的转录组逆转到恶性程度较低的原位癌状态。最后，通过体内移植瘤和MYC-driven PCa小鼠模型试验证实，E7107可以抑制PCa的整体AS水平，并通过促进细胞分化和抑增癌基因相关通路活性等，最终阻碍目前无药可愈CRPC的生长。

【发 明 人】高月平【技术领域】本发明涉及消症饮在制药中的新用途，具体地说是涉及消症饮在制备治疗乳腺增生病药物中的应用。【摘要】一种消症饮在制药中的新用途，即在制备治疗乳腺增生疾病药物中的应用，消症饮是由鹿角片、白芥子、桃仁、熟地、淫羊藿、生薏苡仁、三棱、醋柴胡、大血藤、延胡索、按一定重量配比制成，该药物可制成汤剂、胶囊剂、片剂、冲剂、口服液、糖浆或合剂等，经临床试验结果表明150例乳腺增生病患者，分为治疗组100例和对照组50例，对照组用乳癖消，治疗组用消症饮汤剂，试验结果治疗组和对照组的总有效率为100％和74％；其中100例治疗组中痊愈64例(64％)，显效21例(21％)，有效15例(15％)，无效0例；总有效率100％，而50例对照组中痊愈19例(38％)，有效8例(16％)，无效13例(26％)，总有效率74％。

XM-RX高级乳腺视诊与触诊检查模型   一、功能特点： ■ XM-RX高级乳腺视诊与触诊检查模型采用高分子材料制成，仿真度高。 ■ 模型为成年女性躯干，体表标志明显，包括：两侧的锁骨、腋窝和乳房，便于操作定位。 ■ 用于乳房肿块触诊训练，在乳房内安置了良性和恶性肿瘤肿块，可依据触诊时肿块的位置、大小、质地、移动或固定等特点加以比较鉴别，明确诊断。   二、显示结构： ■ 乳房癌位于乳房外上方象限，质地硬，固定，表面不规则，约3cm大小。 ■ 乳房纤维腺瘤（良性）位于乳房内上方象限，质地硬，似橡皮感觉，可移动，约2cm大小。 ■ 颈部锁骨上淋巴结肿大位于锁骨上方，淋巴结肿大，约c1m大小，质地坚硬。 ■ 乳房癌位于乳房外上方象限，质地硬，固定，表面不规则，约3cm大小，表面皮肤凹陷。 ■ 腋淋巴结肿大，黄豆大小，质地中等，可移动。 ■ 乳头凹陷。 ■ 皮肤凹陷。 ■ 橘皮样变。 ■ 乳头破溃、出血。 ■ 腋淋巴结、腋淋巴结肿大，质地硬，大小各一个，粘连固定。   三、标准配置： ■ 乳腺癌视诊与触诊检查操作模型：1个 ■ 说明书：1册 ■ 保修卡合格证：1张

乳腺超声CT利用透射式超声进行成像，将乳腺浸泡在水中，外围是环形超声探头，依次发射和对相接受超声波。 一、项目分类 关键核心技术突破 二、成果简介 乳腺癌的早期诊断可大大提高存活率。乳腺癌如果能在第0期（最初期阶段）和第I期发现，经过合理科学治疗，患者5年生存率可接近100%；但到了第IV 期，患者5年生存率只有22%。可见乳腺癌的普查以及早期诊断具有非常重要的意义。本成果旨在提供一种安全高效，适合东亚女性生理特征，高分辨率高敏感度的乳腺癌普查和早期检测的影像学手段。乳腺超声CT利用透射式超声进行成像，将乳腺浸泡在水中，外围是环形超声探头，依次发射和对相接受超声波。该方式无放射性，无需挤压，适合各种大小乳腺，可重复性好，图像噪音低，分辨率高，特别适合于我国女性乳腺癌的早期检测。并且，由于该技术采用类似于CT的标准化操作模式，可避免常规超声检查的人为操作误差，同样适用于医疗水平相对较低地区的医院推广使用。

成果创新点 首个 CENP-E 马达驱动域结合的有机小分子化合物 Syntelin，对实验性乳腺癌的有较好的治疗作用，可用于 制备抑制肿瘤细胞增殖药物。对实验性乳腺癌的有较好的 治疗作用，可用于制备抑制肿瘤细胞增殖药物。 技术成熟度 关键技术研发阶段 转化计划 转让 所需支持 预计所需资金 5000 万

XM-RX高级乳腺视诊与触诊检查模型   一、功能特点： ■ XM-RX高级乳腺视诊与触诊检查模型采用高分子材料制成，仿真度高。 ■ 模型为成年女性躯干，体表标志明显，包括：两侧的锁骨、腋窝和乳房，便于操作定位。 ■ 用于乳房肿块触诊训练，在乳房内安置了良性和恶性肿瘤肿块，可依据触诊时肿块的位置、大小、质地、移动或固定等特点加以比较鉴别，明确诊断。   二、显示结构： ■ 乳房癌位于乳房外上方象限，质地硬，固定，表面不规则，约3cm大小。 ■ 乳房纤维腺瘤（良性）位于乳房内上方象限，质地硬，似橡皮感觉，可移动，约2cm大小。 ■ 颈部锁骨上淋巴结肿大位于锁骨上方，淋巴结肿大，约c1m大小，质地坚硬。 ■ 乳房癌位于乳房外上方象限，质地硬，固定，表面不规则，约3cm大小，表面皮肤凹陷。 ■ 腋淋巴结肿大，黄豆大小，质地中等，可移动。 ■ 乳头凹陷。 ■ 皮肤凹陷。 ■ 橘皮样变。 ■ 乳头破溃、出血。 ■ 腋淋巴结、腋淋巴结肿大，质地硬，大小各一个，粘连固定。   三、标准配置： ■ 乳腺癌视诊与触诊检查操作模型：1个 ■ 说明书：1册 ■ 保修卡合格证：1张

中试阶段/n甲状腺肿瘤发病率居高不下，临床上尚缺乏相关分子标记物对患者进行危险分层，无法准确区分有颈部淋巴结转移的高危患者，导致高危患者治疗效果不理想，复发率高。反之，部分低危患者由于不可控的因素接受了颈部淋巴结清扫，遭受了不必要的并发症和经济损失。阐明新lncRNA在甲状腺癌高危转移中的作用机制，评估其用于预测患者肿瘤复发转移风险的可行性，可以为筛选甲状腺癌高危复发转移患者，定制个体化治疗提供新思路。该项目还在研发阶段，基于我们的前期基础还需进一步扩大临床样本量进行验证，在动物实验水平进行lncR

利用全基因组芯片对52对驱动基因阴性肺腺癌肿瘤组织和相邻正常组织进行候选基因的筛选，通过KEGG信号通路富集分析发现Wnt/β-catenin信号通路在驱动基因阴性肺腺癌中高度激活，并得到41个Wnt/β-catenin信号通路相关的差异表达基因。在实验阶段，课题组运用组织芯片技术(TMAs)和LASSO Cox回归分析进一步对41个候选基因进行筛选，最终构建了一个由CTNNB1、SOX9、DVL3和Wnt2b组成的预后相关classifier（CSDW）。依据CSDW classifier,驱动基因阴性肺腺癌患者可被分为高风险组和低风险组，并且高风险患者的总生存率显著差于低风险患者（[HR]10.42,6.46-16.79;p<0.001）。在验证阶段，课题组收集了内部验证组样本和两个独立的外部验证组样本。经过验证分析，CSDW classifier被证实可作为预测驱动基因阴性肺腺癌患者预后的可靠工具，同时为驱动基因阴性肺腺癌的治疗提供新的靶点。

目前医学影像设备行业正处于快速增长时期，尤其是乳腺癌筛查影像设备，预期市场规模数百亿。本项目属于生物医学超声学中的超声层析成像技术领域。 乳腺癌已经是全球发病率最高的癌症，其早期筛查成像至关重要。现有的主要筛查成像方法有：乳腺X线摄影（乳腺钼靶）、乳腺超声和乳腺核磁，但现有方法均存在不足。首先，乳腺钼靶可获得高分辨率的乳腺二维投影图像，但是其图像中可疑组织会与乳腺组织相互重叠，尤其对于乳腺含量较高的致密乳房，很难有效筛查；第二，乳腺超声可以获得乳腺的断层图像序列，从而避免可疑组织与乳腺组织的相互重叠，但是其图像质量欠佳，且严重依赖医生技术；第三，乳腺核磁可提供乳房的三维图像，但其不仅比较笨重，而且价格非常昂贵，不适用于大规模早期筛查。 针对现有乳腺超声技术的局限性，新型乳腺超声层析成像可自动获取高分辨率的三维乳腺图像。该技术采用超大孔径环阵探头，实现360度全向聚焦合成孔径成像，从而获得超高分辨率反射图像；同时，乳腺超声层析成像设备通过自动机械移动环阵探头，实现自动化的乳腺三维成像，降低了对操作医生技术水平的依赖性。此外，该技术还能利用透射波的传播时间及强度，重建定量的声波传播速度分布图像和声波衰减分布图像。 本项目的成果是一款创新型三维乳腺超声层析成像设备，该设备作为新型乳腺癌筛查工具，能够自动获取三维高分辨率乳腺图像。核心技术成像流程如下：首先，受检者需平卧在床上，使乳房通过床上的一个开口自然下垂，浸入开口下方的水箱中，并由环形超声换能器阵列包围乳房，通过多通道收发前端和多路复用器，依次控制各超声换能器发出声波，同时其他换能器接收回波和透过波信号。核心技术借助超大孔径环阵探头显著提升传统超声图像质量，利用透过波声速信息解决相位误差问题，结合机械移动自动获取三维图像，并输出最终筛查结果。该设备的主要客户群体包括各级医院、医疗体检机构和第三方医学影像中心。 目前该项目在持续研发完善中，截至2022年，该技术已经完成了关键核心技术包括环阵超声换能器、128通道多路收发前端、2048通道多路复用器和成像算法（如图）。

项目简介目前癌症中的胰腺癌仍是临床治疗的难题，由于症状隐匿，发病迅速，预后差，使胰腺癌的发病率和死亡率逐年上升，延长胰腺癌症患者生存区、提高生存率和生 存质量，是国内外科学家关心的重要课题。钴依赖的蛋氨酸合成酶（MS）是叶酸类代谢 酶，对正常细胞和肿瘤细胞敏感性差别更大的靶酶，针对其作用机理，设计合成了活性 小分子 A13，具有优于吉西他滨的治疗胰腺癌的活性。A13 化合物经过两次不同机构肿瘤细胞测定，确定其抗胰腺癌和肺癌活性。 与山东省药学科学院合作，测定人胰腺癌 PNCA-1 裸鼠移植瘤模型抗肿瘤作用。设置 5-FU 对照组，吉西他滨对照组和模型对照组，A13 尾静脉注射给药，隔天给药时间为 21 天。 实验结果是 A13 在 60 mg/kg 和 120 mg/kg 剂量条件下对人胰腺癌裸鼠移植瘤的生长的抑 制作用，相对肿瘤增值率分别为 55.97%和 39.63%，结果优于 5FU（59.04%）和吉西他滨 （49.21%），对体重和饮食没有影响，各脏器解剖观察未见毒性病理变化。对照吉西他滨 组裸鼠表现出明显体重下降和饮食受阻。A13 化合物在模拟大肠液 16 h 能保持稳定，在 血浆中 96 h 能保持稳定，为后续动物实验确定给药方式和给药时间。对肺癌 SPC-A-1 裸 鼠移植瘤小鼠也有治疗作用，A13 的肿瘤相对增值率与培美曲塞对照组相当。  项目团队刘俊义教授，化学生物学系。主要研究方向为：1）叶酸代谢酶制剂的研 究。2）中枢神经保护剂的设计、合成及生物活性研究。3）抗 HIV、HBV 药物的设计合 成与构效关系研究。4）基于新靶点的抗肿瘤药物研究。曾获得过国家自然科学基金及博 士点基金等十余项，授权专利 7 项。设计合成：张志丽，副教授。生物活性：王孝伟副教授，田超博士。合作单位：山东省药学科学院。 应用范围 该项目可应用在癌症的治疗中首选胰腺癌，单独用药或联合用药。也可联合用药治疗肺癌。   项目阶段临床前研究（动物研究阶段）。知识产权专利名称：新型 8,10-去二氮杂-N5 甲酰基四氢叶酸类化合物作为抗肿瘤药物的应用 。专利申请号：2014105575999合作方式技术转让。