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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
手性醇的高效不对称催化氢化合成
项目简介: 手性醇是有机合成化学中非常重要的手性化合物,它是合成手性 药物、天然有机化合物等的重要手性中间体。目前已有很多手性醇的不对称合成方法。其中,酮的不对称催化氢化是合成手性醇最高效、 最原子经济且环境友好的方法之一。本项目可依据需要提供多种类型 手性醇合成的新技术,特别是光学活性手性芳基烷基醇等公斤级以上 合成工艺技术。 项目特色: 利用具有自主知识产权的手性合成核心技术,为医药企业等提供 各种类型的光学活性芳基烷基醇等多样性手性醇的不对称氢化合成 工艺技术。相应的合成工艺技术操作简单、条件温和、安全、环保, 能给企业带来效益。 提供的光学活性手性醇合成技术,具有原子经济、环境友好、效 率高、选择性好的特点,不会给环境带来污染。相应的手性醇合成新 工艺技术面向医药企业,在能给企业带来效益的同时,可促进人类的 健康和社会的可持续发展。
南开大学 2021-04-11
菊芋生物质生产葡萄糖酸和山梨醇技术
葡萄糖酸和山梨醇都是用途非常广泛的化工原料。目前山梨醇的生产主要是通过化学催化 加氢裂解葡萄糖得到的,这是一种高能耗、高分离成本且高污染的生产工艺。生物法生产山梨 醇主要利用运动发酵单孢菌周质空间内的葡萄糖果糖氧化酶催化氧化还原果糖和葡萄糖得到, 反应过程简单,条件温和且环境友好。但生物法的底物葡萄糖和果糖相对于产物来讲是价格不 菲的。因此,分别利用价格低廉的菊芋生物质原料替代果糖和木薯淀粉质生物质代替葡萄糖来 生产山梨醇和葡萄糖酸可以大大提高该生产过程的经济性。 本项目的菊芋生物质生产葡萄糖酸和山梨醇技术采用华东理工大学研发的利用固定化运 动发酵单胞菌同时催化菊芋果糖和木薯葡萄糖生产高浓度山梨醇和葡萄糖酸的技术。该技术主 要包括高浓度菊芋果糖和木薯葡萄糖混合水解液的生产、重组运动发酵单胞菌的细胞固定化和 利用运动发酵单孢菌催化果糖和葡萄糖生产高浓度山梨醇和葡萄糖酸等主要工序。其中,高浓 度菊芋果糖和木薯葡萄糖混合水解液的制备采用同一种糖化酶同时催化菊芋聚果糖的酶解和木 薯淀粉的酶解,避免了昂贵的多酶组分的添加,有效降低了催化底物-葡萄糖和果糖的生产成 本;运动发酵单胞菌的细胞固定化则实现了催化细胞的循环使用,降低了催化成本;利用运动 发酵单孢菌催化果糖和葡萄糖生产高浓度山梨醇和葡萄糖酸则可得到浓度达20%以上的山梨醇 溶液,大大降低了后续的分离成本,果糖和葡萄糖转化率都在90%以上。
华东理工大学 2021-04-11
注射用紫杉醇(白蛋白结合型纳米制剂)
已有样品/n注射用紫杉醇(白蛋白结合型)采用纳米结晶技术使疏水性紫杉醇 与白蛋白结合,无需使用有毒溶剂。利用白蛋白天然的独特转运机制 (gp60-窖蛋白-SPARC),使紫杉醇更多分布于肿瘤组织,达到更高肿瘤细 胞内浓度。白蛋白紫杉醇的溶解更快,游离紫杉醇浓度的达峰时间更早, 更快分布到组织。白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的 10 倍,AUC 约为 3 倍 。具有“三高一低”(高剂量、高肿瘤组织分布、 高疗效、低毒性)和使用方便(无需抗过敏预处理、无需特殊输液装置、 30 分钟可完成输
华中科技大学 2021-01-12
生物质微波催化裂解制备富含丙酮醇生物油的方法
生物质微波催化裂解制备富含丙酮醇生物油的方法,其特征是以碳酸钠为催化剂, 以碳化硅为微波吸收介质,以微波源为加热源进行生物质裂解,采用冰水混和物冷却挥发分 获得富含丙酮醇的生物油。本发明利用微波在生物质粒子中形成的独特温度效应,以及碳酸 钠在微波场中对生物质裂解的独特催化效应,实现了丙酮醇的高选择性生成;通过本方法所 获得的丙酮醇在液体产物中的含量可达到 30-55%,大大提高对于丙酮醇的利用价值;本发 明方法所使用的原料和催化剂廉价易得,反应时间大大缩短。 
安徽理工大学 2021-04-13
氯醇法环氧丙烷皂化废水资源化利用技术
1、成果简介:(500字以内) 环氧丙烷行业的可持续发展对于中国的聚氨酯产业及其相关领域具有重要意义。但对中国环氧丙烷行业而言,最大制约行业发展的因素是氯醇法生产工艺皂化废水污染问题,已成为制约全行业发展的首要因素。全行业年排渣量约200万吨,年排废水量约4000~5000万吨。本项目从清洁生产、循环经济角度研究开发了皂化废水处理、资源化利用的生产环境清洁技术与装备,形成经济高效的绿色循环工艺,皂化废水作为资源被应用,在废水得到处理的同时,得到沉淀碳酸钙粉体材料、盐和水三种产品,建立一
吉林大学 2021-04-14
高纯度 →→→ 二十八烷醇制备技术及应用研究
项目研究内容 :二十八烷醇是世界公认的抗疲劳物质,具有独特的生 理功能。是一种新型功能性食品添加剂,可广泛应用于各种保健食品、药 品、化妆品以及动物饲料中。近些年来。二十八烷醇的制备与产品开发已 经成为国内研究的热点。本研究以榨糖滤泥为原料,对二十八烷醇的制备 及纯化进行了研究,以制定从蔗糖中制备二十八烷醇工艺,并分离纯化二 十八烷醇。 工艺流程 :滤泥 →粗醋 →精制蔗蜡 →制备二十八烷醇 →纯化二十八烷
南昌大学 2021-04-14
富二氧化碳吸收剂溶液中空纤维膜接触器减压再生系统及方法
本发明公开了一种富二氧化碳吸收剂溶液中空纤维膜接触器减压再生系统及方法。它是将富二氧化碳吸收剂溶液经加热器加热,并通过增压泵、液相流量计使增压的富二氧化碳吸收剂溶液进入中空纤维膜接触器的管程进行再生,再生后得到的吸收剂贫液从中空纤维膜接触器的管程下端输出;在真空泵的作用下,由吹扫蒸汽发生器产生的低温吹扫蒸汽,由中空纤维膜接触器的壳程下端进入进行协助再生,再生后的CO2在低温蒸汽的吹扫和真空泵的抽吸作用下,经冷凝器除水后得到高浓度的CO2气体。本发明通过在膜接触器内降压操作代替传统加热再生的方法,降低吸收剂富CO2溶液的再生能耗,可以解决化学吸收法分离燃煤烟气中CO2的高能耗问题。
浙江大学 2021-04-11
二维拓扑材料MoTe2中发现光激发诱导的亚皮秒时间尺度结构相变
用各种物理手段(电场、磁场、压力、掺杂等)创造新的物态或调控不同量子物态是凝聚态物理领域广受关注的研究前沿,并有巨大的应用前景。而超短脉冲激光的飞速发展使得光激发调控复杂量子材料的晶体结构和电子性质成为可能。层状过渡金属二硫化物MoTe2可以形成几种不同的晶体结构并具有不同的物理性质或拓扑能带结构,为调控或切换不同结构相变提供了可能性。最近量子材料科学中心王楠林课题组和合作者利用超快泵浦探测和时间分辨的二次谐波探测技术,研究了MoTe2中两个半金属相之间激光诱导的亚皮秒时间尺度的结构相变。 MoTe2是由MoTe6八面体结构单元构成的原子层沿c方向堆叠形成的二维材料系统,不同的堆叠方式具有不同晶体对称性。1T-MoTe2在室温时是单斜的1T’相,随着温度降低在250K时发生结构相变,转变成正交的T_d相,其中可以存在第二类外尔费米子。王楠林课题组通过实验发现高强度的近红外激光脉冲可以在亚皮秒时间尺度内将中心反演对称性破缺的T_d相驱动到具有中心反演对称的1T’相。该相变发生的最明显的特征是时间分辨的反射率变化中横向剪切振荡声子的消失和二次谐波强度的急剧下降。通过选择和改变激发脉冲的脉宽和波长,从实验上排除了激光加热效应。该项研究首次在超快亚皮秒尺度内实现了激光诱导的非加热效应引起的MoTe2晶体中第二类Weyl半金属相与正常半金属相的超快结构相变。它为超快激光控制固体的拓扑特性开辟了新的可能性,使超快激光激发的拓扑开关器件具有潜在的实际应用价值。 该工作于2019年5月22日在线发表于著名学术期刊Physical Review X(Phys. Rev. X 9, 021036 (2019)),第一作者为量子材料中心博士生张梦瑶,王楠林教授和其研究组的董涛博士是通讯作者,量子材料科学中心王健教授研究组为该工作提供了样品。该项研究得到国家自然科学基金委员会、国家重点研究开发项目等项目的支持。
北京大学 2021-04-11
东南大学分析测试中心电子顺磁共振波谱仪采购(二次)公开招标公告
东南大学分析测试中心电子顺磁共振波谱仪采购招标项目的潜在投标人应在南京市建邺区嘉陵江东街8号综合体B3栋一单元16层获取招标文件,并于2022年07月13日14点30分(北京时间)前递交投标文件。
东南大学 2022-06-21
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