4月22日，饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表题为“降解对比抑制：开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究论文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是胆固醇（ cholesterol）合成途径中的限速酶，并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂（ statin,他汀类化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，辉瑞）在临床被用于预防和治疗心血管疾病，并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受，比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用，这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中，研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技术，对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达，从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中，研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础，然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究，发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用（图1）。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来，研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制；通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体（LDLR）表达水平上调的能力相当（图2）。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限，该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外，靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中，该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者，饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

一种通过用胶带预处理基底来气相沉积生长单层MoS 2 枝晶的方法，有意在初始成核阶段和/或生长过程中引入孪晶缺陷，实现单层MoS 2 树枝晶的形貌调控。所得的MoS 2 晶体具有六次对称的骨架，分枝数可调。其形状的演化过程是由胶黏剂种子诱导的双晶缺陷形核和局部硫/钼源蒸气比的协同效应所引起的。此外，由于硫空位的富集，极大地增强了循环孪晶区的光致发光效率。该工作为合成可控形状的单层MoS 2 提供了一种简便有效的策略，同时也为理解孪晶缺陷的生长机制以及在其电催化和光电催化等领域的应用做出了贡献。

手性药物是由具有药理活性的手性化合物组成，它在人体内通过与生物大分子间相互手性匹配和分子识别而发挥治疗作用。虽然对应异构体药物在体外的物理化学性质基本上相同，但是，由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白和核酸大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求，因此，对映异构体药物在体内往往呈现很大的药效学、代谢动力学等方面的差异。在二十世纪末，随着人们对对映异构体药物的研究与认识不断深入，FDA 等药政部门于 1992 年开始把对应异构体药物当做混合物加以审批，

研究发现氧空位引入能够有效调控富锂锰基层状氧化物中的库伦斥力，实现TMO6八面体的可逆畸变，同时能够有效抑制过渡金属离子的迁移和溶解，使得电化学性能获得显著改善。

本发明公开了一种rTRAIL突变体-单甲基化聚乙二醇马来酰亚胺偶联物及其应用。该偶联物由单甲基化聚乙二醇马来酰亚胺偶联rTRAIL突变体三聚体构成，rTRAIL突变体的氨基酸序列如SEQ?ID?No.1所示，单甲基化聚乙二醇马来酰亚胺的分子量为3000～10000Da。所述应用是指该偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用。与现有技术相比，本发明的mPEGMAL-rTRAIL突变体偶联物质量易于控制，具有更长的半衰期，更好的稳定性、生物利用度，保留了原TRAIL分子对肿瘤细胞约20%的凋亡诱导活性，成药性更高；制备mPEGMAL-rTRAIL突变体偶联物的反应时间更短，目的产物得率更高；不存在肝毒性隐患。