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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
用于检测β-胡萝卜素类色素的单克隆抗体及酶联免疫技术与试剂盒
中试阶段/n该项目缩短了检测时间,降低了检测成本,同时具有检测灵敏度高、精密度好、准确性好的特点。
华中农业大学 2021-01-12
国家网信办等七部门联合公布《生成式人工智能服务管理暂行办法》
旨在促进生成式人工智能健康发展和规范应用,维护国家安全和社会公共利益,保护公民、法人和其他组织的合法权益。
网信中国 2023-07-13
材料与物理学院陈凯副教授在人工关节材料仿生设计方面取得系列进展
水凝胶仿生软骨材料显示出各向异性的微观结构,并表现出优异的力学性能,拉伸强度为10.65 MPa,韧性为52.2 MJ/m3,压缩强度为4.86 MPa,高于其他的各向同性水凝胶以及大多数报道的水凝胶材料。
中国矿业大学 2022-06-01
广东省人民政府关于加快建设通用人工智能产业创新引领地的实施意见
为贯彻落实习近平总书记关于人工智能的系列重要论述精神,落实国家发展新一代人工智能的决策部署,抢抓通用人工智能发展的重大战略机遇,充分发挥广东在算力基础设施、产业应用场景、数据要素等方面的优势,加快建设通用人工智能产业创新引领地,现提出以下意见。
广东省人民政府 2023-11-14
重金属低积累作物品种的筛选鉴定及产业化
近年来,随着我国工农业生产的迅速发展,我国土壤环境中的重 金属(尤其镉和铅)污染日益严重。传统的重金属污染土壤治理存在 着以下缺点:(1)成本高;(2)破坏土壤生态环境;(3)可能造成二次污染。 因此,一般很难在大面积中-轻程度污染的污染土壤修复治理中实际 推广应用。 本成果已获得授权国家发明专利(周启星, 刘维涛, 魏树和. 一 种筛选重金属低积累作物品种的方法,授权日期:2012 年 12 月 12 日, 专利号:ZL200810229329.X),通过筛选和培育排异和低积累土壤镉、 铅、砷等有害元素的农作物品种,提供了一种在重金属中-轻程度土壤 进行农业安全生产的技术方法,是一种成本低、操作简单、对土壤干扰小,原位绿色和安全高效的技术途径,利用本方法可以达到边安全 生产边修复土壤污染之目的。 本项目初步制定了低积累品种筛选标准(1)该植物的地上部和根 部的污染物含量都很低或者可食部位低于有关标准,尽管其它部位可 能污染物含量较高;(2)该植物的富集系数(BFs)小于 1.0,即植物体内 污染物浓度低于土壤中污染物浓度;(3)该植物的转运系数(TFs)小于 1.0,即植物吸收的污染物主要累积在根部,向地上部转运较少;(4)该 植物对污染物具有较高的耐性,在污染环境中能够正常生长且生物量 无显著下降。 该方法与传统的污染土壤治理方法相比,具有投资少、工作量小、 技术要求不高等优点,具有一定的创新性和实用性;而且作为一种污 染土壤的安全生产技术,所收获作物地上部重金属含量低于国家相关 标准,食用该作物不会对人体产生危害,可以通过出售该作物获得较 高的经济效益;对作物根进行集中处理,不会造成二次污染,同时固 定修复进程不仅不会破坏土壤生态环境,还有助于改善因重金属污染 而引起的土壤退化和生产力下降,恢复并提高其生物多样性。因此, 在重金属中-轻度污染土壤种植低积累作物具有良好的经济、环境和 生态效益。
南开大学 2021-04-11
先进陶瓷、金属间化合物和复合材料的燃烧合成粉末
本项目采用拥有我国自主知识产权的燃烧合成技术生产技术生产各种先进陶瓷,金属间化合物和复合材料的粉末。提供的主要产品有:a-Si3N4,b-Si3N4,a-Sialon,b-Sialon,AlN,TiN,ZrN,TiC,TiCN,TiB2,SiC,Cr3C2,MoSi2,FeAl,Fe-TiN,Fe-TiC,Fe-TiB2,Cu-TiB2,TiB2-Al2O3,AlN-ZrN-Al3Zr,Si3N4-SiC-TiCN,Si3N4-Si2N2O-TiCN,TiN-TiB2以及纳米电子陶瓷BaTiO3粉末,纳米ZrO2及ZrO2基陶瓷,纳米TiO2粉末。采用这种先进工艺合成反应完全,性能稳定,质量优良,欢迎各界用户洽谈业务。 用于各工业领域耐磨、耐腐蚀、耐高温等严酷服役条件下工作的结构部件。
北京科技大学 2021-04-11
重金属低积累作物品种的筛选鉴定及产业化
近年来,随着我国工农业生产的迅速发展,我国土壤环境中的重金属(尤其镉和铅)污染日益严重。传统的重金属污染土壤治理存在着以下缺点:(1)成本高;(2)破坏土壤生态环境;(3)可能造成二次污染。因此,一般很难在大面积中-轻程度污染的污染土壤修复治理中实际推广应用。 本成果已获得授权国家发明专利(周启星, 刘维涛, 魏树和. 一种筛选重金属低积累作物品种的方法,授权日期:2012 年 12 月 12日, 专利号:ZL200810229329.X),通过筛选和培育排异和低积累土壤镉、铅、砷等有害元素的农作物品种,提供了一种在重金属中-轻程度土壤进行农业安全生产的技术方法,是一种成本低、操作简单、对土壤干扰小,原位绿色和安全高效的技术途径,利用本方法可以达到边安全生产边修复土壤污染之目的。 本项目初步制定了低积累品种筛选标准(1)该植物的地上部和根部的污染物含量都很低或者可食部位低于有关标准,尽管其它部位可能污染物含量较高;(2)该植物的富集系数(BFs)小于 1.0,即植物体内 污染物浓度低于土壤中污染物浓度;(3)该植物的转运系数(TFs)小于1.0,即植物吸收的污染物主要累积在根部,向地上部转运较少;(4)该植物对污染物具有较高的耐性,在污染环境中能够正常生长且生物量无显著下降。 该方法与传统的污染土壤治理方法相比,具有投资少、工作量小、技术要求不高等优点,具有一定的创新性和实用性;而且作为一种污染土壤的安全生产技术,所收获作物地上部重金属含量低于国家相关标准,食用该作物不会对人体产生危害,可以通过出售该作物获得较高的经济效益;对作物根进行集中处理,不会造成二次污染,同时固定修复进程不仅不会破坏土壤生态环境,还有助于改善因重金属污染而引起的土壤退化和生产力下降,恢复并提高其生物多样性。因此,在重金属中-轻度污染土壤种植低积累作物具有良好的经济、环境和生态效益。
南开大学 2021-02-01
城市工业场地重金属污染土壤的化学修复技术与示范
随着城市经济的高速发展,在各地产业结构和城市布局调整中出现了许多工业企业遗留地块的重金属 污染问题。有一些厂区由于土壤污染比较严重,在土地的重新利用上存在着很多争议,有的废弃厂区闲置 至今。严重的土壤污染已经成为制约城市地区土地可持续开发利用的主要因素。城市污染土地的处理一般 要求时间较短,而土壤淋洗技术是利用淋洗液将重金属从土壤中置换出来的技术,正以其广泛的适应性和 快速性而被广泛地在实验室进行研究并且应用于野外实际治理中。
中山大学 2021-04-10
无金属催化剂的单室微生物燃料电池
本发明涉及一种燃料电池,旨在提供一种无金属催化剂的单室微生物燃料电池。该电池包括电池壳体、阴极、阳极,其电解液为充装于电池壳体内的含有有机物的水,所述阳极为由钛丝和活性炭纤维缠绕制成的钛芯碳纤维刷;所述阴极为两面分别涂覆了扩散层和催化层的碳布或不锈钢网,扩散层与空气接触,催化层与电解液接触。本发明的阴极由多层扩散层和催化层构成,降低水的蒸发流失,提高了电极的稳定性。阴极一侧直接面对空气,氧气直接扩散到达阴极催化表面,无需外加供气装置和动力,大大降低了运行成本和稳定性。阴极催化材料是来源广泛、价格低廉的活性炭,不含任何金属催化剂,大大降低构造成本。具有结构简单、成本低、易于扩大化的特点。
浙江大学 2021-04-11
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