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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
掘锚支一体化快速掘进作业平台
项目成果/简介:本作业平台可以实现掘进头支护作业的完全机械化,改善掘进头工作面的支护状况,大大减轻工人劳动强度,能满足一定的超前支护要求,能有效提高掘进面作业速度,充分保证工作人员的作业安全性,是改进目前掘进头支护作业工作方式的综合机械化成套作业设备。
安徽理工大学 2021-04-11
一种光伏光热一体化装置
本发明公开了一种光伏光热一体化装置,包括光伏模块、温控箱、预热水储水箱和太阳能热水器;其中,光伏模块包括光伏电池和水流通道,水流通道的进水口与外界自来水管路连通,水流通道的出水口连通温控箱,温控箱通过虹吸管与预热水储水箱连通;预热水储水箱底部设有冷水进口和冷水出口,预热水储水箱冷水出口通过出水管路与太阳能热水器连通,预热水储水箱冷水入口连通外界自来水管路;太阳能热水器底部安装有热水出水管道。本发明光伏光热一体化装置利用自来水冷却光伏电池,一方面提高了光伏电池的发电效率,另一方面也有效回收利用了光伏电池的热能,将升温的冷却水储存,使用时通入太阳能热水器,利用了废热,减少了加热时间,实现了节能。
东南大学 2021-04-11
基于 IEEE 802.15.6 的无线体域网及可穿戴设备
应用:远程精确监控、可穿戴设备;老年健康监控、运动员体能 检测、军队个人保障系统等。 特点:符合世界公认的最新体域网协议;极低功耗、极低辐射、 极高的传输效率。
南开大学 2021-04-11
线性 / 非线性一体化相控阵超声检测系统
无损检测在现代工业中受到越来越广泛的关注,超声检测方法由于其适用性广、绿色环保等优点,一直以来是应用最广泛的无损检测方法。相控阵超声检测技术具有检测速度快、效率高、缺陷检出率较高、检测方法灵活多样以及适用于狭窄空间等优点。目前,欧美等发达国家已经普遍采用了相控阵超声检测技术。最近几年,国内一些大型电力和石化公司也开始采用相控阵方法进行检测,但所使用的设备均为国外进口,比如加拿大R/DTech公司生产的PipeWIZARD管道相控阵超声检测系统,日本Olympus、美国GE等公司也分别有各自的相控阵超声检测产品。 最近几年,国家相关部门也开始对相控阵超声检测技术逐渐重视起来,并于2012年底发布,2013年6月开始实施了国内第一个相控阵超声检测的国家标准-GB/T 29302-2012《无损检测仪器相控阵超声检测系统的性能与检验》。
北京大学 2021-02-01
掘锚支一体化快速掘进作业平台
本作业平台可以实现掘进头支护作业的完全机械化,改善掘进头 工作面的支护状况,大大减轻工人劳动强度,能满足一定的超前支护 要求,能有效提高掘进面作业速度,充分保证工作人员的作业安全性, 是改进目前掘进头支护作业工作方式的综合机械化成套作业设备。
安徽理工大学 2021-04-30
一种等离子体诱导组织再生的装置
本发明涉及等离子体的应用技术,尤其是一种等离子体诱导组织再生的装置。一种等离子体诱导组织再生的装置,包括输入模块、脉冲发生模块、人机交互系统和活性室温等离子体发生模块,输入模块输入电能,通过脉冲发生模块产生高频高压脉冲,所输出的高频高压脉冲由人机交互系统根据处理剂量需求调节,活性室温等离子体发生模块在高频高压脉冲的作用下产生人体可安全接触的低温等离子体,低温等离子体呈射流状喷出,产生的等离子体在垂直于喷射方向的不同横截面上的决定性活性基团实时时空分布呈现圆环形,长度为2~8cm,呈紫色,温度介于10℃~40℃之间。该装置能够在不伤害表皮组织的前提下,激活组织细胞如皮肤毛囊干细胞,促进其再生。
清华大学 2021-04-10
复杂岩体多场广义耦合理论及工程应用
本研究成果包括岩体初始地应力场计算仿真、岩体参数选取及反分析、岩体多场耦合机理及多场耦合数值模拟、复杂岩体开挖与锚固支护计算仿真、施工爆破效应计算仿真等诸多方面,形成了较为独特的岩体多场广义耦合分析的科学研究体系
武汉大学 2021-04-10
五位一体新冠肺炎临床治疗研究
重庆大学附属三峡医院作为重庆市指定的渝东北片区新冠肺炎医疗救治定点医院,采取多学科会诊、中西医结合协同治疗等方式积极开展救治工作。中医药张先祥团队启动新冠肺炎“五位一体”临床治疗研究。研判疫情特征,拟订中医预防用处方,在全院临床科室推广应用,累计发放预防用中药汤剂2.6万袋,颗粒剂6000余袋。其中医预防用处方能够改善患者临床症状,抑制炎症反应,促进肺部炎症吸收。目前医院中医救治组形成了基本共识,在国家方案基础上,起草了附属三峡医院治疗点的中医诊疗方案,并在临床应用过程中不断优化。 在专家组的指导下,中医药累计干预患者 160人,250人次,临床证明中医药干预可以改善患者临床症状,抑制炎症反应,促进肺部炎症吸收,缩短患者住院日,降低患者费用,充分发挥了中医药的简便效廉的作用。目前出院患者住院日在 9 天左右。经过医护人员精心诊治截至2月12日,累计收治新冠肺炎确诊患者204例,治愈出院60例。 重庆大学附属三峡医院重症病区医生讨论
重庆大学 2021-04-10
汽车、船舶尾气净化技术及一体化装置
高校科技成果尽在科转云
西安交通大学 2021-04-10
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