治疗结肠慢传输性便秘 1 类创新药物 CP0119 的开发
我国功能性便秘患者有将近 7000 万,且患病率明显呈增加趋势。 课题组研究发现,化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物,可以选 择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白(transgelin),使得 transgelin 与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加,从而 发挥促进肠道蠕动,改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有 成药性价值,拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用,有效治疗功能性便秘的临床药物,而 且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研 究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究 并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果: 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很 好的促肠蠕动能力,药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究,最终确定化合物 CP0119 可以通过 促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用,从而促进肠平 滑肌细胞收缩,导致肠道蠕动增加,从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定,重现性好,并且已经建立了 CP0119 体内外分 析检测方法,完成了基本的理化性质表征,研究显示稳定性良好,半 衰期合理,生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景: 与其他治疗功能性便秘的药物相比,CP0119 毒副作用小,治疗 效果强,开发成功后,国内易得,患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种,但据调 查患者满意度并不高,平均满意度只有 4.8 分,68%的患者在两年内 尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例,包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等,此类药 物主要成分多为番泻叶与大黄,但据患者调研,老年患者服用番泻叶 后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克;番泻叶 的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻,并且长期服用苦寒寒阴沉之 药,必致胃气先伤,继而五脏皆无生气,存在患者从一般的习惯性性便秘(可逆的、可治愈)变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必 利、琥珀酸普芦卡必利片等,但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结 肠的促动力作用不大,对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳,对胃肠选择性 不高,常多见胃肠道副作用以及心血管副作用,患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物,不含番泻叶, 同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后,排便量增加, 但为软便,没有水样便产生,患者服用后感受会更好,并且本药主要 通过促进肠道蠕动进行排便,非刺激性泻剂,对肠道刺激性小,药性 温和,代谢快,基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本 化合物主要激动肠组织,对胃基本无激动作用,不存在服用药物后出 现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道,在胃组织中很少分布,因此对胃的刺 激性较小,特别对于体质较为虚弱的老年人与女性,后期开发为药物 时,患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明, CP0119 不仅能够应用于成人,也可以应用于孕妇,儿童,安全性非 常好,适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群,CP0119 作为本土药物,具 有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势,必将迅速成为老百姓 认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供 了先导化合物,具有潜在的再开发价值,而且将降低患者用药费用, 对功能性便秘患者的根治与缓解治疗,及对整个医药卫生保障的减负 将具有非常重要的意义。 合作模式: 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究,临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作,可临床前单独合作,转让等等。 已获得的知识产权: 申请号:201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号:201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号:201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏 力药物的应用 申请号:201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途
南开大学
2021-04-13