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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
哈尔滨工程大学电化学碳捕获及电催化转化系统采购项目竞争性磋商
哈尔滨工程大学电化学碳捕获及电催化转化系统采购项目竞争性磋商
哈尔滨工程大学 2022-06-06
高介孔率、强疏水性新型活性碳材料及其高效吸附回收VOCs技术
高校科技成果尽在科转云
西安交通大学 2021-04-10
一种碳包覆的TiO2核壳复合纳米粉体的制备方法
姚亚东,男,1963年4月26日生,汉族,工学博士,四川大学教授。
四川大学 2021-04-11
一种碳包覆的TiO2核壳复合纳米粉体的制备方法
本发明公开了一种碳包覆的纳米级TiO2核壳复合粉体(可表示为TiO2@C)的制备方法。它是以廉 价的无定形的水合二氧化钛为氧化钛源,长链的液态烷烃混合物(C11-C12)作为碳源,通过回流原位包覆有 机碳链,再经真空条件下的一定温度热处理制得TiO2@C纳米粉体。该方法具有碳源、氧化钛源来源廉价 且碳源可以反复循环使用,包覆的碳量可控可调,工艺操作简单、易于工业化等优点。
四川大学 2021-04-11
含硫、氮和过渡金属元素大孔碳氧化原催化剂的制备方法
本发明涉及氧还原催化剂的制备方法,旨在提供一种含硫、氮和过渡金属元素大孔碳氧化原催化剂的制备方法。该方法是:将硫脲溶液加入葡萄糖溶液,于水浴中滴加盐酸,反应得到葡萄糖硫脲预聚体溶液;将含过渡金属盐和纳米CaCO3粉末的悬浊液加入其中,加热反应后喷雾干燥,得到催化剂前驱体;然后升温进行深度聚合、碳化;冷却球磨,再使用盐酸去除模板,漂洗后干燥,得到产品。本发明将过渡金属元素在多孔材料形成前加入,能够形成更多的催化中心,是催化中心的分布更加均匀。得到的催化剂比表面积大,导电性好,具有极高的催化活性,特别适用于大电流工作状况。合成的非贵金属催化剂可用于多种燃料电池,也可作为空气电池的阴极催化剂,成本低廉。
浙江大学 2021-04-13
一种超薄碳包覆二氧化锡纳米复合材料的制备方法
专利名称:
天津工业大学 2021-01-12
低温流动层法制备碳氮化物涂层的关键技术在精密模具上应用
为了解决高精度模具表面强化处理变形和高温技术在工业大规模推广应用中的瓶颈问题,本项目提出利用低温流动层法进行碳氮化物涂层制备的方法,应用于高精密模具表面强化处理。通过气流与粉末在600℃左右形成左右的流动层的热辐射特性,在高精密模具表面制备高耐磨高耐蚀的碳氮化物涂层,是由碳化物和氮化物复合而成,兼具碳化物和氮化物的优点,具有高熔点、高硬度、耐磨、耐氧化、耐腐蚀等特性,并具有良好的导热性、导电性和化学稳定性,适用于要求较低的摩擦系数和较高硬度高精密模
常州大学 2021-04-14
一种锑阳极直接碳固体氧化物燃料电池电堆及其制备方法
本发明公开了一种锑阳极直接碳固体氧化物燃料电池电堆及其 制备方法,属于燃料电池领域。锑阳极直接碳固体氧化物燃料电池呈 管状,其内壁为阴极或者负载有阴极的阴极支撑体,其外壁为电解质 或者负载有电解质的电解质支撑体,阳极位于电解质表面或者负载有 电解质的电解质支撑体表面。电堆包括电堆腔体和封装集成在电堆腔 体中的多个单电池。电堆的制备方法包括:S1 制备单电池中间体;S2 制备电堆中间体;S3:先设置阴极侧集流线和阳极侧
华中科技大学 2021-04-14
结合产业化发展出原位制备硫化锂/微孔碳复合电极材料的新技 术
锂-硫电池真正能够满足实用化需求,除了需要解决前述硫正极材料的导电 性、体积膨胀以及多硫化物的溶解等问题外,还存在锂-硫电池中因使用金属锂 作为负极可能导致的安全问题,鉴于此,团队研究者设计了一种原位制备硫化锂 /微孔碳复合电极材料的新方法,将前期研究制备的碳/硫复合电极材料延伸到与 产业化结合,实现商用锂离子电池的电解液在锂-硫电池中的使用,因此,该方 法可满足现有锂离子电池生产工艺需求,并与国际知名电池企业 SAFT 公司开展 相关技术合作。
上海理工大学 2021-01-12
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