2020年4月27日，我校华西医院胸部肿瘤科卢铀教授团队在Nature Medicine在线发表了题为“Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer”的研究结果，报道了利用CRISPR-Cas9基因编辑技术在体外T细胞中编辑PD-1基因，经体外T细胞培养扩增，再输回非小细胞肺癌（NSCLC）受试者，首次证明了该疗法在NSCLC中的安全性和可行性。第一作者兼通讯作者为华西医院胸部肿瘤科卢铀教授，其他并列第一作者为胸部肿瘤科薛建新研究员、周晓娟主治医师，四川大学华西医院为第一作者单位。 2016年7月，《Nature》杂志率先报道卢铀教授团队计划开展首个CRISPR–Cas9基因编辑人体临床试验，并于2016年10月进行了首例受试者治疗。项目组严格按照临床研究方案计划，随访2年，截止时间为2020年1月31日。该临床试验完成12例三线及以上治疗失败的晚期肺癌患者的基因编辑细胞治疗，入组受试者安全性和耐受性良好，无3级及以上细胞治疗相关毒性发生和治疗相关性死亡。在入组的12例受试者中，中位无进展生存时间（PFS）为7.7周，中位生存时间(OS) 为42.6周。临床评价为疾病稳定（SD）2例中，一例受试者稳定时间近18个月。 该临床试验还重点研究CRISPR基因编辑对T细胞制品的脱靶效应，该团队分别利用二代测序技术（NGS）和全基因组测序技术（WGS）对细胞制品进行脱靶检测。结果显示这种CRISPR基因编辑导致的脱靶效应是低突变频率或不常见的。该临床研究是一项转化性I期临床试验，其成果的发表，为CRISPR基因编辑技术进一步向临床研究转化提供了重要依据。

项目简介 目前临床上抗哮喘用药主要包括糖皮质激素类药物与β2受体激动剂（例如盐酸丙卡特罗（美普清）），但这两类药物存在较大的副作用。糖皮质激素类药物可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱；减弱机体抵抗力，阻碍组织修复，延缓组织愈合；抑制儿童生长发育。β2受体激动剂可引起心律失常、肌肉震颤、水盐代谢紊乱。临床急需疗效确切、副作用小的新药。 气道高反应性是指气管、支气管本身对各种刺激，包括特异性抗原刺激和非特异性刺激，如物理、化学刺激，呈现过度反应，是支气管哮喘病人区别于正常人的重要特征。CD38分子表达与分布在气道平滑肌等。通过CD38分子的酶催化作用生成的环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)来调节细胞内Ca2+的释放而调节细胞收缩。气道平滑肌的收缩能力主要依靠于平滑肌细胞内Ca2+的浓度，CD38分子可以调节细胞内Ca2+的浓度进而影响气道平滑肌的收缩，在哮喘的发病机制中起到非常重要的作用。图1.T化合物的化学结构   本项目重点研究了两种小分子CD38抑制剂，其中一种化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式见图1）治疗能够减轻臭氧攻击所造成气道与肺泡病理改变，炎症反应、氧化损伤及气道高反应，且无明显血液毒性与全身性毒副作用。该化合物作为CD38酶抑制剂，可通过抑制Ca2+释放舒张气管平滑肌，对症治疗气道高反应性疾病；我们利用臭氧制作小鼠气道高反应模型，同时给予该化合物的乳化剂灌胃治疗，发现经该化合物治疗的小鼠气道阻力明显降低（见表1）、动态肺顺应性明显增加、肺病变程度减轻（见图2）。  应用范围 流行病学结果表明，中国有大约3000万哮喘病人。其中，儿童哮喘发病率约1.5%，成人发病率约1.24%。由于哮喘发病率不断地增高，预计在未来15-20年内患者总人数将增至4亿人。T化合物可以有效治疗哮喘病人气道高反应症状、副作用小，具有良好的药物开发前景，我国每年有超过3000万人出现哮喘发病，假设仅仅5%的病人（150万）接受5000元的抗哮喘治疗，则年销售额可望达到75亿元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常对照组   ＃ P<0.05 vs 模型组项目阶段 本项目处于临床前阶段。化合物合成路线合理，产率高。适合产业化。我们的研究发现，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通过抑制CD38酶活性，扩张气管平滑肌对症治疗气道高反应性疾病之外，还具有抗炎、抗氧化作用，未发现明显毒副作用。   图2.各组小鼠肺组织病理切片HE染色图左上，正常对照组；中上，模型组；右上，阳性药1激素组；左下，阳性药2美普清组；中下，H化合物组；右下，T化合物组知识产权 已经获得发明专利授权。合作方式 技术转让。

以组织工程和干细胞治疗为代表的再生医学是现代医学最具发展潜力的领域，有望成为继药物和器械治疗之后下一个医疗健康行业的支柱产业。再生医学已在临床成功地用于皮肤再生，关节软骨重建，肌腱、脊髓损伤修复，免疫系统功能重建等，并在治疗疑难病症（如遗传性疾病和心血管类疾病）和各类器官组织（如神经、肝脏、心脏、胰腺等）修复和再生的动物模型和临床试验中显示出良好效果。3D 微组织疗法目前在科研领域内，也在大动物（犬）椎间盘蜕变、小动物（鼠）皮肤损伤及小动物（鼠）肝衰竭等模型中得到有力验证。这种可注射3D 微组织平台技术可辅助各种类型的细胞治疗和组织 再生，有望像药物传递对于药物治疗一样在细胞治疗领域产生广泛而重大的影响。其潜在市场主要是各大 医院和医疗机构，将成为未来治疗重大疑难疾病的利器。

目前临床上抗哮喘用药主要包括糖皮质激素类药物与β2受体激动剂（例如盐酸丙卡特罗（美普清）），但这两类药物存在较大的副作用。糖皮质激素类药物可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱；减弱机体抵抗力，阻碍组织修复，延缓组织愈合；抑制儿童生长发育。β2受体激动剂可引起心律失常、肌肉震颤、水盐代谢紊乱。临床急需疗效确切、副作用小的新药。 气道高反应性是指气管、支气管本身对各种刺激，包括特异性抗原刺激和非特异性刺激，如物理、化学刺激，呈现过度反应，是支气管哮喘病人区别于正常人的重要特征。CD38分子表达与分布在气道平滑肌等。通过CD38分子的酶催化作用生成的环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)来调节细胞内Ca2+的释放而调节细胞收缩。气道平滑肌的收缩能力主要依靠于平滑肌细胞内Ca2+的浓度，CD38分子可以调节细胞内Ca2+的浓度进而影响气道平滑肌的收缩，在哮喘的发病机制中起到非常重要的作用。 本项目重点研究了两种小分子CD38抑制剂，其中一种化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式见图1）治疗能够减轻臭氧攻击所造成气道与肺泡病理改变，炎症反应、氧化损伤及气道高反应，且无明显血液毒性与全身性毒副作用。该化合物作为CD38酶抑制剂，可通过抑制Ca2+释放舒张气管平滑肌，对症治疗气道高反应性疾病；我们利用臭氧制作小鼠气道高反应模型，同时给予该化合物的乳化剂灌胃治疗，发现经该化合物治疗的小鼠气道阻力明显降低（见表1）、动态肺顺应性明显增加、肺病变程度减轻（见图2）。

糖尿病肾病是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症之一，在我国发病率呈上升趋势， 因此迫切需要深入阐明其发病机制，丰富和完善防治措施。 1-脱野尻霉素是一种哌啶类多羟基生物碱，能够竞争性抑制肠道α-糖苷酶的活性， 应用于糖尿病餐后血糖的升高；还可以进入体内，发挥抑制病毒复制中糖链合成、糖蛋 白中糖基的修饰等功能。对 1-脱野尻霉素及其衍生物的研究为创立临床治疗新方法、新 药开发提供了新的方向。 本发明提供了 1-脱野尻霉素在制备糖尿病肾病药物中的应用，提供了一种有效的组 合药物。通过实验，发现 1-脱野尻霉素对于高糖培养大鼠系膜细胞增值的抑制作用、抑 制系膜细胞α-平滑肌动蛋白表达的升高、系膜细胞 TGFβ1，整合素β1mRNA 表达的影 响，充分验证了 1-脱野尻霉素对于糖尿病肾病的治疗作用。二、应用领域 本发明的药物组合物可直接用于糖尿病肾病的治疗，也可与其它药剂同时使用治疗。 本发明的药物组合物含有安全效量的 1-脱野尻霉素以及药学上可以接受的载体与 赋形剂，配制成适合给药与糖尿病肾病患者的方式。

Lgr5是Wnt信号通路的下游靶基因，在耳蜗中Lgr5阳性细胞具有内耳干细胞的特性，激活Wnt信号可以促进Lgr5阳性内耳干细胞的增殖，部分增殖后的Lgr5阳性细胞也可以分化成毛细胞。这暗示了可能通过 Wnt和 Notch，Shh，Hippo，等多种信号通路的协同调控来促进Lgr5阳性内耳干细胞增殖分化为具有功能的毛细胞，从而恢复听力。本项目研究在小鼠毛细胞损伤模型中通过Wnt，Notch，Shh，Hippo等多种信号通路的协同调控，促进Lgr5阳性内耳干细胞增殖分化为具有功能的毛细胞。

【发 明 人】周仲瑛；吴勉华；金妙文；狄留庆；方泰惠；郭立中；许立；周学平；叶放【技术领域】 本发明涉及中药领域，具体涉及以中草药为原料而制备的一种治疗出血性中风的复方制剂及其制备方法和应用。【摘要】 一种治疗出血性中风的中药复方制剂，它是由大黄、水牛角、赤芍、丹皮、生地、广地龙、参三七、石菖蒲为原料，按重量比例配制而成。本复方制剂为汤剂、合剂、 口服液、颗粒剂及注射剂。本发明根据周仲瑛教授长期的临床实践，提出瘀热阻窍、络损血溢为出血性中风急性期的基本病机。为此确立凉血通瘀法，由于瘀热阻窍与阳明 通降失司有关，故凉血散瘀又以通降为要。故采用凉血化瘀、通腑泄热之品，用于治疗出血性中风的药物。 

【发 明 人】朱华旭；潘林梅；郭立玮；付廷明【技术领域】 本发明涉及中医药领域，具体地说是涉及一种中药复方巴布剂和制备方法，及其在治疗冠心病心绞痛中的应用。【摘要】 治疗冠心病心绞痛的中药复方巴布剂，包括中药浸膏和水溶性基质两部分，中药浸膏由丹参、三七、冰片按配比制成，水溶性基质由聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙烯醇、明胶、羧甲基纤维素钠、甘油、白陶土、碳酸钙、氮酮、丙二醇、尼泊金乙酯和水，按配比制成；其制法是取丹参、三七、冰片，制成中药浸膏或包合物，然后取 聚丙烯酸钠、白陶土或碳酸钙加甘油搅拌得混悬液Ⅰ；取羧甲基纤维素钠聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，搅拌得混合液Ⅱ；将明胶与混合物Ⅱ合并，加入药材的提取物、再依次加 入混悬液Ⅰ、氮酮、丙二醇、尼泊金乙酯搅拌均匀涂布、切割、包装。该巴布剂具有使用方便、安全有效、药效长久、对皮肤无过敏反应等优点。

【发 明 人】马宏跃；段金廒；周婧；唐于平【技术领域】本发明涉及日蟾毒它灵及其盐化物的新用途，具体是涉及日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用。【摘要】本发明提供一种日蟾毒它灵及其盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用，通过对蟾蜍甾烯提取物和单体化合物日蟾毒它灵、华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵及以上四个化合物的盐酸盐或硫酸盐体外对人卵巢癌细胞(A2780)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人宫颈癌细胞和人子宫内膜癌细胞四种妇科肿瘤的抗癌实验比较，实验结果显示日蟾毒它灵具有比蟾蜍甾烯提取物和单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵更强的抗妇科肿瘤细胞活性，并且日蟾毒它灵的盐酸盐或硫酸盐比华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵三个化合物的盐酸盐或硫酸盐具有更强的抗妇科肿瘤细胞活性。本发明所提供的日蟾毒它灵及其盐化物成分清楚，质量可控，抗癌活性强，不良反应小，有望开发成新的抗癌药物。

 二甲双胍已被报道是一种潜在的新型抗肿瘤药物，但在结直肠癌临床实验中其治疗作用存在差异和争议。本研究发现，对于接受标准抗肿瘤治疗的合并糖尿病的KRAS突变型结直肠癌患者，服用二甲双胍其中位生存时间比服用其他降糖药物延长37.8个月；相反，二甲双胍不能改善野生型KRAS结直肠癌患者的生存时间。有趣的是，与临床分析一致，在细胞模型和PDX模型中，二甲双胍主要在KRAS突变细胞和肿瘤中积累，但不在KRAS野生型细胞和肿瘤中蓄积。机制研究表明，突变的KRAS蛋白通过上调DNA甲基转移酶1 (DNMT1)，导致二甲双胍排出细胞的转运泵分子 (MATE1) 高甲基化和表达下调。该研究结果为KRAS突变的结直肠癌患者受益于二甲双胍治疗提供了依据。该研究团队正在中山大学肿瘤防治中心进行前瞻性临床试验，将为二甲双胍的使用提供更直接的证据。