兴奋性稳态调控的分子机制
团队合作发现了兴奋性稳态调控的分子机制。课题组使用钠通道阻断剂(TTX)阻断动作电位以模拟神经元兴奋性的长期降低。在TTX撤除后,动作电位的持续时间显著延长,神经元兴奋性代偿性增加,提示神经元出现了兴奋性稳态调控现象。机制研究发现,上述兴奋性稳态调控是由于Nova-2介导的钾通道(BK通道)mRNA选择性剪切降低所致。值得注意的是,该研究发现长时间TTX处理神经元时,虽然神经元胞体不会产生动作电位,但是神经元突触却产生了明显去极化,足以激活突触部位的L-型钙通道。后者通过其下游的钙调蛋白激酶(βCaMKK和CaMKIV)将信息传递入细胞核,引起Nova-2磷酸化并向核外迁移,导致其介导的BK通道mRNA选择性剪切下降 上述研究为近30年前提出的“稳态反馈环路”假说提供了完整证据(图2)。考虑到该信号通路中多个分子(AMPA受体、L-型钙通道、钙调蛋白激酶家族、Nova-2、BK通道)与自闭症、精神分裂症、抑郁症等神经/精神疾病密切相关,提示该通路的异常可能是上述疾病发生的重要机制。
中山大学
2021-04-13