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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
一种基于关联分析与关联分类的蛋白质二级结构预测技术
发明公开了一种基于关联分析与关联分类的蛋白质二级结构预测技术,以双库协同机制为基础,将KDD*过程模型引入蛋白质二级结构预测问题中,KAAPRO方法以数据挖掘(知识发现)为主体,采用基于KDD*过程模型Maradbcm算法以及关联规则分类D-CBA方法。KAAPRO方法所取得关联规则在一定程度上揭示了氨基酸物化属性对蛋白质二级结构的影响关系,从而提高了预测的精度。其中Maradbcm算法挖掘意外规则的特性对纯度较高的α蛋白质库与β蛋白质库进行关联规则的挖掘,由此获得的挖掘结果是精化的规则。D-CBA关联分类方法使用可信度与支持度的测度作为一个复合型度量来进行蛋白质关联分类。在保证预测精度的同时,为生物学家对二级结构进一步分析提供了依据。
北京科技大学 2021-04-11
一种随机噪声环境下基于对偶模态方程的动响应分析方法
本发明提出一种随机噪声环境下基于对偶模态方程的动响应分析方法,包括如下步骤:(1)将声固耦合系统中的结构和声腔划分成不同的子系统;(2)计算结构子系统和声腔子系统的模态;(3)计算相邻子系统中模态间的耦合参数;(4)建立耦合系统的对偶模态方程;(5)通过前置处理,获得随机载荷作用下,子系统模态上受到的广义力载荷的互功率谱;(6)计算对偶模态方程,获得所有模态的参与因子的互功率谱;(7)通过模态叠加,计算系统随机声固耦合响应。本发明提供的随机动响应分析方法,是一种基于对偶模态方程的随机噪声环境下动响应分析方法,该方法把系统划分成连续耦合的子系统,并用有限频带内的子系统模态描述系统的随机振动,该方法的分析效率高于传统有限元法。
东南大学 2021-04-11
基于小波分析和有限高斯混合模型EM方法的模拟电路故障诊断方法
近年来已经建立了基于故障字典,模糊理论,专家系统,神经网络,支持向量机,信息融合,小波分析,粒子群等各种技术的不同故障诊断方法,并在模拟电路的实际检验中取得了良好的效果。然而,电路从正常到故障之间存在中间过渡状态,怎样定义这个中间状态以及其对电路有怎样的影响,如何准确描述这种影响,通过查阅文献,到目前为止还没有一种合理的方法能够解决这个问题。
辽宁大学 2021-04-11
一种基于形态分量分析的外辐射源雷达风场杂波抑制方法
本发明公开了一种基于形态分量分析的外辐射源雷达风场杂波抑制方法,利用雷达接收回波中目标 信号与风场杂波具有不同的形态特性,且都可在相应的变换域进行稀疏表示,从而可利用形态分量分析 的方法对信号进行分离;本发明的方法使风场杂波得到较好抑制,同时具有稳定性好、计算简便等优点, 提高了外辐射源雷达目标检测性能。 
武汉大学 2021-04-13
大型沉管隧道水下基槽浚边坡稳定性、承载力和变形分析
1.依据海河实际土质条件,提出了基槽水下开挖下部和上部坡率建议值;2.提出了适合滨海软土地层特性的水下开挖法及合理的超挖值;3.提出了适合海河沉管隧道的水下边坡检测要求和减少基底回淤的施工措施;4.通过应力路径试验方法,进行模拟基坑开挖时主动区侧向卸荷试验(DEP)和固结试验,得到主动区卸荷状态下土的强度参数;5.编制了天津市地方标准《内河沉管法隧道设计、施工及验收规范》DB/T29-219-2013。  在海河下游软土地层环境下,针对内河沉管沉放过程中存在的技术难题,形成了对沉
天津城建大学 2021-01-12
北京师范大学京师一号卫星几何定标精度分析取得重要进展
近日,刚刚亮相“国家’十三五’科技创新成就展”的“京师一号”小卫星(BNU-1)又取得新的研究进展,我校全球院极地遥感团队通过应用几何定标模型和非参数的几何校正方法,对BNU-1卫星图像进行地理定位,初步实现了BNU-1卫星数据两级数据产品体系。
北京师范大学 2022-07-08
基于计算科学和多能优化分析的智慧能源云平台关键技术及应用
围绕未来能源需求特性辨识、场站/设备智能监测、能效优化管理3项核心内容,开展研究并提出以下3个核心创新点,创新点一为基于数据驱动的需求侧用能行为特性辨识及容量价值评估方法,有效解决了需求侧用能行为特性分析难度大、精确度差、有效性低的问题,为能源电力系统容量规划和优化投资提供了科学依据;创新点二为基于数据挖掘计算的多元设备状态监测与需求侧能效优化技术,解决了需求侧用能设备运行状态监测能力差、管控水平低的问题,实现提质增效;创新点三为基于数据高效融合计算的场站环境监测及虚拟现实交互技术,有效解决了各种环境参数大量冗余导致的监测结果误差大的问题。 平台可应用于包括智能设备制造与销售、能源设备在线监测、能源设备全寿命周期管理、能源站点智慧运行维护、用能负荷预测、能质能效分析与应用等。
华北电力大学 2022-09-05
太阳能电池光伏组件外观、电致发光测试、自动分析一体机
晶硅光伏组件生产完成之后,必须经过外观检测,以确定是否有虚焊、碎片、异物等外观缺陷。一般而言,外观检测都是人工完成,具有工作烦累、容易出错等问题。晶硅光伏组件还要经历电致发光( EL)测试,以确定是否有裂纹、黑芯片、硅片杂质缺陷、电极缺陷、片源不一致等问题。一般而言,这部分的检测都在设备中进行,目前的设备只能得到整个组件的 EL 测试图像,需要人工针对该图像进行缺陷分析,强烈依赖于检测人员的技术能力和责任心。本产品是晶硅光伏领域专家与机器视觉公司合作开发,将晶硅光伏组件的
江苏大学 2021-04-14
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)传播预测模型及流行病学分析成果
全球肆虐的新型冠状病毒肺炎对世界各国人民的生命健康造成了严重的损害,对国际经济产生巨大冲击。加深对突发新型传染性疾病的全面认识,分析新型冠状病毒肺炎的流行病学特征,预测新型冠状病毒肺炎的传播趋势成为了应对疫情最为迫切的需求。马婷团队基于深度数据挖掘,建立输入风险及传染病传播动力学模型,通过与深圳市疾控中心、深圳市三院、黑龙江省疾控中心、美国约翰霍普金斯公共卫生学院专家的密切合作,建立精准度更高、更为个性化的预测模型,第一时
哈尔滨工业大学 2021-04-14
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