清华大学药学院和GHDDI将充分发挥扎实的疾病和药学基础研究，先进的药物研发能力、平台设施以及国际顶尖资源等优势，除在内部积极投入针对新型冠状病毒的药物研发以外，将采取以下初步举措，免费高效地开放给全社会科研人员，共同加速新型冠状病毒药物研发。初步举措包含：1.GHDDI高通量药物筛选平台和多个化合物分子库面向外部研究机构和科研人员开放，旨在共同开展基于不同靶点或表型的药物筛选。2.开放GHDDI计算化学和药物虚拟筛选平台。3.运用GHDDI人工智能药物研发和大数据平台，针对SARS/MERS等冠状病毒的历史药物研发进行数据挖掘与集成，开放相关临前和临床数据资源，以及针对新型冠状病毒“老药新用（drug repurposing）”预测结果，并跟进新型冠状病毒最新科研动态，实时向科学界和公众公布，为新型冠状病毒科学研究提供重要数据支撑。4.协同药物研发服务公司，提供小分子化学合成、药物设计、药物化学、药代动力学、靶点蛋白生产/生物物理实验/结构生物学等多项服务。5.为相关研发人员提供疾病生物学、药学、药物研发的专业答疑和技术咨询。

世界上还没有这类产品上市或进入临床研究。本项目技术具有完全的我国知识产权，有关技术与工艺正准备申请国家发明专利。 与国内外现有的抗癌药物相比，靶向性纳米与微球抗癌药物具有以下的优点： （1）毒性低。本产品在体内具有较低的渗透压与毒性，特别是能在肿瘤部位选择性地释药，特异性地杀死癌细胞同时又不损伤正常细胞，有效地降低药物的毒副作用，其毒性比临床应用的抗癌药物至少低2倍。 （2）具有肿瘤靶向性与专一选择性。小鼠体内药物分布实验表明，靶向性纳米与微球抗癌药物能与肿瘤细胞特异性结合和内化，主动地改变在体内的自然分布，导向并富集至肿瘤组织或细胞内，可被肿瘤摄取，在体内显示特异性分布，在靶肿瘤中的浓度较高，选择性杀伤癌细胞，从而实现靶向给药。 （3）疗效好，抗癌活性高。靶向性高分子抗癌药物具有良好的控制释放性能，且在释药过程中能较好地维持有效血药浓度，特别是能在肿瘤部位选择性地释药，特异性地杀死癌细胞同时又不损伤正常细胞，能有效地诱导人体肝癌等细胞（Bel-7204）凋亡。其抗癌活性至少是临床应用抗癌药物的4倍。 （4）疗效时间长。临床应用的抗癌药物在体内最多只能维持30分钟，而靶向性高分子抗癌药物可富集于肿瘤组织或细胞内，在肿瘤（如人体肝癌Bel-7204等细胞）具有较长的停留时间，便于长时间选择性杀伤癌细胞，从而实现靶向给药。而且疗效时间长短，可以随意调节控制。 （5）用药量小。靶向性高分子抗癌药物具有良好的控制释放性能，极大提高药物的生物利用率，而且对药物具有很好的保护功能，减少药物在体内被破坏。与临床应用的抗癌药物相比，其给药剂量至少可以减少2倍。 （6）不需要频繁服药，可以减少病人的痛苦。 （7）具有完全的我国知识产权，有关技术与工艺正准备申请国家发明专利。 目前已经完成了靶向性高分子抗癌药物实验室小试研制、制备工艺优化与体内外动物实验。将进行中试研究，生产足够的产品，重新进行正式的结构表征，并邀请有权限的专业医院进行临床前体内外动物实验，收集整理充足的药物数据，准备申请进入临床试验。

现有的大多数口服降糖药并不能很好的控制血糖浓度，相反，长期服用还会产生抗药性，甚至于产生低血糖症。所以，研究寻找安全、有效的II型糖尿病治疗药物具有重大的科学意义和巨大的社会经济价值。 二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）是治疗II型糖尿病的新靶标，其抑制剂显示出良好的治疗效果和较小的副作用，是最具前景的II型糖尿病治疗药物。 本项目综合运用分子动力学模拟、计算机辅助药物设计、化学合成、药理学等方法，经过“设计－合成/修饰－测试”的多次循环，开发了一系列结构新颖的DPP-IV抑制剂。该类抑制剂活性达到μM级，能有效抑制二肽基肽酶IV，可以作为药物先导化合物，用于制备糖尿病治 疗药物，为广大糖尿病患者带来福音，也向开发我国具有自主知识产权的抗II型糖尿病药物迈进了一步。

苯丁酸氮芥是一种抗肿瘤活性药物，临床药物称为留可然,但是半衰期短，毒性大，导致临床应用受限。 本项目研发成功一种抗肿瘤药物苯丁酸氮芥脂质体，结构新颖，稳定性好，毒性小，有明确的抗肿瘤活性，有靶向作用。 本项目目前处于研发阶段，产品有望成为抗肿瘤一类新药。 本项目已经获得发明专利授权。 希望与企业合作，进行新药开发。 本项目产品具有重要经济价值和社会价值。

传统的蛋白质获取方式依赖于生物系统，其构成通常局限于自然界常见的 20 种天然氨基酸，并不能满足相关的需求。化学合成蛋白从原理上可以合成任何物理规律所允许的蛋白质分子，极大丰富蛋白质的种类和功能。 本团队针对多肽和蛋白质化学合成所开发的一系列具有自主知识产权和独特优势的技术方法（如能合成>400AA 的蛋白合成；利用化学全合成方法合成最大膜蛋白；合成富含 4 对二硫键的具有生理功能的多肽，甚至已实现 7 对二硫键多肽的合成；开发出一系列方法实现 2 环肽的合成，并正在发展多环肽的合成技术；各种修饰多肽的成熟合成技术）， 针对科研院所和药企提供基于多肽与蛋白质化学合成技术的客户肽产品定制和药物筛选合成服务。 

冠心病是一种因供应心脏本身血液的冠状动脉管壁形成粥样斑块造成血管腔狭窄所致的心脏病变，极易引起血管栓塞等并发症导致死亡，全世界每年冠心病患者达到上千万例。除了药物治疗、搭桥手术等方法外，目前最主要的治疗手段是采用冠状动脉支架(Coronary Stent)进行介入治疗。冠脉支架的使用可以显著降低冠脉手术治疗中急性缺血并发症、阻止血管弹性回缩、扩大管腔从而改善了病人的生存状态。经历过第一代的裸金属支架(BMS)和第二代的以不可降解高分子材料为药物载体的药物洗脱支架(DES)之后，目前的冠脉支架已经进入

盐酸多西环素可与细胞迁移运动相关的基质金属蛋白酶（MMPs）和黏着斑激酶（FAK）发生相互作用，通过抑制肿瘤细胞粘附并诱导其失巢凋亡，进而抑制肿瘤细胞的支持性生长、侵袭和血道转移，综合发挥抗肿瘤效应。 一、项目分类 重大科学前沿创新 二、成果简介 癌症是世界严重的公共卫生问题，据国际癌症研究机构公布的数据显示，每年全球约 800 万人死于癌症。《2012 年中国肿瘤登记年报》提出，严重威胁我国居民健康的癌症主要是肺癌。男性其他主要肿瘤死亡包括肝癌、胃癌、食管癌；女性其他主要肿瘤死亡包括乳腺癌、胃癌、肝癌等。目前我国肿瘤的发病率为 285.91/10 万，平均每天每分钟有 6 人被诊断为恶性肿瘤，因此抗肿瘤药物的研发非常迫切。 项目组研究发现，盐酸多西环素可与细胞迁移运动相关的基质金属蛋白酶（MMPs）和黏着斑激酶（FAK）发生相互作用，通过抑制肿瘤细胞粘附并诱导其失巢凋亡，进而抑制肿瘤细胞的支持性生长、侵袭和血道转移，综合发挥抗肿瘤效应。 项目特色和创新之处： 项目组通过体外细胞增殖试验和细胞侵袭试验，筛选出多西环素对其具有较好抑制生长和抗迁移效果的3种肿瘤类型：肺癌、乳腺癌和黑色素瘤，其IC50 均在2.5 μM 以下；体内小鼠荷瘤试验结果显示：多西环素对小鼠B16 黑色素移植瘤、小鼠Lewis 肺癌移植瘤、裸鼠MCF-7乳腺癌移植瘤以及裸鼠H446 小细胞肺癌移植瘤的生长有明显的抑制作用，最高抑瘤率分别为73%、68%、98%和81%；此外，多西环素可以增加荷瘤小鼠的体重，改善荷瘤小鼠的生存状态，表明多西环素对黑色素瘤具有很好的抗肿瘤活性，且毒性和副作用均较低。多西环素用于抗肿瘤治疗，其用药剂量不超过原说明书中抗菌治疗的用法用量，安全性有保障，具有良好的前景和临床应用价值。

项目简介 克里哩替尼(C rizo tinib)，化 学名为3-[(R)-1-  (2,6－ 二氯  

1. 痛点问题 在传统精细化工生产中，特别是生物-化学级联法生产手性药物中间体过程中，存在酶与金属组合催化剂效率低从而导致手性药物中间体制造成本高、纯度低的痛点问题。目前，工业上应用于生物-化学级联反应的催化剂主要是固定化酶和固定化金属催化剂的简单组合，由于酶催化与金属催化反应条件不匹配，易造成催化剂失活。原有解决方案为将酶催化与金属催化分多步进行，存在能耗物耗大、流程复杂、环境不友好、制造过程不绿色等弊端。在“碳中和”目标下，开发绿色高效的新型药物中间体催化剂，将为解决行业现有的痛点问题提供有效途径。 2. 解决方案 针对药物中间体、农药中间体生产领域存在的问题，开发了一种新型药物中间体催化技术，构建在常温条件下同时具有高效酶催化和金属催化活性的高分子-酶-金属亚纳米团簇复合催化剂，实现了重要手性药物和农药中间体的绿色高效合成，解决了化工生产中生物-化学级联反应效率低的痛点问题，使多步的级联反应在一锅中高效进行，简化流程、提高时空产率，并减少了生产的能耗与三废的产生。

成果与项目的背景及主要用途： 创新药物高效设计与筛选(Computer-Aided Innovative Drug Development，CAIDD)技术是集计算化学，药物化学及结构生物学为一体的靶向药物创新平台。CAIDD 利用先进的计算机辅助药物设计技术从分子水平上确立和发现创新药物的生物靶点，阐明药物吸收及传递的机理，并通过构建生物靶点的三维结构模型，高效设计和筛选靶向型创新药物。 CAIDD 技术是生物医药领域创新药物研发的核心技术。主要应用于高效设计和筛选靶向性小分子药物，蛋白及抗体药物，有效缩短从先导药物发现到药物开发上市的整个过程。 技术原理与工艺流程简介： 利用先进的计算机辅助药物设计技术从分子水平上模拟和研究药物吸收和药物传递的机理，发现和确立新的生物靶点，分析药物分子的三维构效相关，针对取得的药效团模型和药物相互作用模式进行靶向药物的合理设计和高效筛选最终实现靶向型新药的创制和高效药物传递。靶点发现→药物设计→化学合成→药理验证→结构生物学 技术水平及专利与获奖情况： 基于有机化学方法论的药物数据库包含 351 亿个化合物，拥有世界最大的先导药物虚拟数据库 技术应用： 1、靶向型一类新药先导化合物的高效设计与筛选利用 CAIDD 技术开展或参与企业创新药物先导化合物的快速设计与发现。针对企业研究方向和课题需要，在课题立项及创新药物研发源头为企业提供最先进的技术服务。 2、靶向型换代产品快速开发 利用 CAIDD 技术提高现有上市药物的靶向性，生物利用度，降低药物毒副作用，从本质上提高企业已上市药物的临床应用价值，帮助企业快速开发具有自主知识产权的新一代靶向型替代产品，延续企业产品生命力和企业竞争力。 应用领域：医药领域。 应用领域举例： 1、现代化靶向型中药开发 CAIDD 技术利用针对多种生物靶点的药物传递技术，结合 Dendrimer 药物包接及靶向诱导技术的应用为企业开发具有自主知识产权的中药靶向新制剂与新剂型，从本质上实现中药的靶向传递和现代化。 2、蛋白质欧联药物开发 利用抗体对生物靶点的特异性识别特征，CAIDD 技术帮助企业实现蛋白欧联型靶向药物的快速开发，取得一类新药自主知识产权。 3、一类兽药快速研发 CAIDD 平台提供兽药现代化改良服务，通过 CAIDD 靶向化技术改良现有上市兽药的靶向功能，提高药物生物利用度，水溶性，消除药物异味，为企业创造具有自主知识产权的一类新药。 应用前景分析及效益预测： 与传统通过规范化的实验手段进行新药开发筛选相比，CAIDD 技术具有节约成本与时间的显著优势且筛选效果与传统手段媲美。 合作方式及条件：具体面议 1、 提供新型先导化合物→结合企业在研项目在一定时间内为企业提供具有自主知识产权的新型先导化合物； 2、 参与筛选先导化合物→利用先导药物数据库为企业提供筛选新型先导化合物的服务； 3、 企业新产品的靶向开发→利用靶向化技术为企业提供具有自主知识产权的创新新药 4、 企业现有的靶向化换代→利用 CAIDD 技术提高现有药物的靶向性及生物利用度快速研制换代产品。