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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
清华大学地学系团队揭示减污降碳协同是降低中国空气污染健康损失的必由之路
在未来人口老龄化对空气质量提出更高要求的趋势下,到底实施何种力度的政策才能减少空气污染带来的健康损失,依然是一个未知的问题。
清华大学 2022-03-10
轻型无冲击可重复利用的热刀式锁紧释放装置及控制方法
本发明涉及航天技术领域,旨在提供轻型无冲击可重复利用的热刀式锁紧释放装置及控制方法。该轻型无冲击可重复利用的热刀式锁紧释放装置包括热刀、热刀支座、限位装置、碳纤维薄壁杆件和组合捆绳;该控制方法包括步骤:对展开机构进行初始捆绑;利用预应力施加装置将组合捆绳套在展开机构的外表面上,剪断初始捆绑的绳子;调节组合捆绳的长度,取下预紧好的展开机构,并将热刀的两根导线,都连接到小卫星的电源上;解锁展开机构时,向热刀供电实现解锁。本发明的热刀体积小、质量轻,能在很小的电压和电流下,很短时间内熔断3mm迪尼玛绳,从而实现展开机构的解锁,整个过程无冲击、无污染、可靠性高、可重复利用。
浙江大学 2021-04-11
赤眼蜂高效利用与生产关键技术研究及其大面积推广应用
吉林省所在地区是世界三大著名黄金玉米带之一,亚洲玉米螟[Ostrinia furnacalis(Guenee)]是该地区玉米生产上的最重要常发性害虫,每年可造成约10%的产量损失.松毛虫赤眼蜂(Trichogramma dendrolimi Matsumura)是该地区玉米螟卵期的重要寄生蜂.为了减少玉米螟为害所造成的产量损失,吉林省利用当地特有资源优势,以柞蚕卵作为中间寄主大量繁育松毛虫赤眼蜂,并进行了大面积田间推广应用,至今已有近30年历史.
吉林农业大学 2021-05-04
一种利用外源脯氨酸提高早熟禾抗盐性的方法
采用脯氨酸进行叶面喷施;在早熟禾苗期喷施,每天喷施2-4次;喷施量为叶片湿润而不滴水为标准。
辽宁大学 2021-04-11
一种利用酸性离子液体催化制备四氢吡啶衍生物的方法
(专利号:ZL 201510212365.5) 简介:本发明公开了一种利用酸性离子液体催化制备四氢吡啶衍生物的方法,属于有机化工技术领域。该制备反应中芳香胺、芳香醛和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为2:2:1,酸性离子液体催化剂的摩尔量是所用乙酰乙酸乙酯的5~8%,反应溶剂乙醇以毫升计的体积量为乙酰乙酸乙酯以毫摩尔计摩尔量的5~7倍,反应压力为一个大气压,回流反应30~45min,反应结束后冷却至室温,有大量固体析出,碾碎固体,静置,抽滤,所得滤渣乙醇洗涤、真空干燥后得到纯四氢吡啶衍生物。本发明与采用其它催化剂的制备方法相比,具有催化剂催化活性高、可生物降解性好、使用量少以及整个制备过程原料利用率高、操作简单方便等特点,便于工业化大规模生产。  
安徽工业大学 2021-04-11
一种充分利用液化天然气冷能的冷库制冷系统
本发明公开了一种充分利用液化天然气冷能的冷库制冷系统,它包括液化天然气气化系统、乙二醇循环系统和冷水循环系统,它还包括制冷系统和辅助制冷系统;其中,(1)液化天然气气化系统包括液化天然气—乙二醇换热器;(2)乙二醇循环系统包括两个串联回路;(3)冷水循环系统包括冷水循环管路;(4)辅助制冷系统包括辅助制冷循环管路;(5)制冷系统包括经冷凝蒸发器的出口依次与调节阀、循环水泵、止回阀、蒸发器以及冷凝蒸发器的进口相连的制冷循环管路,温度传感器连接在蒸发器入口处的制冷循环管路上。采用本装置有效地提高了制冷循环的能效比。辅助制冷系统增加了系统的稳定性,提高了本系统的适用范围。
天津城建大学 2021-04-11
禽蛋新型加工与副产物利用关键技术创新及产业化
中试阶段/n该项目公开了一种从鸡蛋清中联合提取多种蛋白质的方法,通过聚乙二醇8000分级沉淀蛋白质,然后采用Q?Sepharose?FF阴离子交换层析进行分离,可以一次性获得卵粘蛋白、溶菌酶、卵转铁蛋白、卵清蛋白和卵黄素蛋白,且蛋白质产品纯度高,回收率较好,该方法仅需常用层析填料即可进行,大幅度缩减了生产成本,为蛋清中蛋白质提取的大规模工业生产提供了有利条件。
华中农业大学 2021-04-11
一种利用电磁原理的压力传感器及其工作方法
本发明公开了一种压力传感器,包括衬底、薄膜、永磁体、金属线圈和导体悬臂梁,永磁体固定连接在衬底的底面,衬底的上部设有空腔,薄膜生长在衬底的顶面,且薄膜覆盖在空腔的上方;金属线圈固定连接在薄膜的顶面,导体悬臂梁固定连接在衬底的顶面,且导体悬臂梁位于金属线圈上方。该压力传感器结构简单,且利用电磁原理实现压力测量,过程简单。同时,本发明还提供压力传感器的工作方法,易于实现。
东南大学 2021-04-11
禽蛋新型加工与副产物利用关键技术创新及产业化
中试阶段/n该项目公开了一种从鸡蛋清中联合提取多种蛋白质的方法,通过聚乙二醇8000分级沉淀蛋白质,然后采用Q?Sepharose?FF阴离子交换层析进行分离,可以一次性获得卵粘蛋白、溶菌酶、卵转铁蛋白、卵清蛋白和卵黄素蛋白,且蛋白质产品纯度高,回收率较好,该方法仅需常用层析填料即可进行,大幅度缩减了生产成本,为蛋清中蛋白质提取的大规模工业生产提供了有利条件。
华中农业大学 2021-01-12
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