人源黑皮质素受体4原子分辨率晶体结构
上科大iHuman研究所在肥胖症药物靶点研究上获重要突破,首次解析 人源黑皮质素受体4(Melanocortin-4 Receptor,MC4R)原子分辨率晶体结构。该成果以“Determinationof the Melanocortin-4 Receptor Structure Identifies Ca2+ as a Cofactor forLigand Binding”为题,于4月24日在国际顶级学术期刊《科学》在线发表。上科大Stevens课题组博士研究生于静为文章的第一作者,iHuman研究所创始所长Raymond C. Stevens和密歇根大学教授Roger D. Cone为共同通讯作者,上科大是第一完成单位。领导这项研究工作的Stevens实验室专注于多肽配体调控的G蛋白偶联受体(GPCR)及与肥胖症和代谢类疾病相关受体研究。肥胖症增加了其它并发症的患病风险,如二型糖尿病、心血管疾病等。MC4R主要在下丘脑中表达,参与控制食物摄取、能量消耗、体重维持等。实验和临床证据也表明,MC4R是肥胖症治疗的重要靶点。但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。通过与密歇根大学Roger Cone实验室以及南加州大学合作者的共同努力,最终解析了人源MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。研究团队发现钙离子(Ca2+)结合在MC4R正构结合口袋中,同时与受体及候选药物发生相互作用,这也是首次观察到功能性Ca2+与GPCR的结合模式。同时,他们发现Ca2+有助于稳定受体-候选药物复合物,并使内源性激动剂α-黑素细胞刺激激素(α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)的亲和力和效力得到了极大的提高,但Ca2+对内源性拮抗剂刺鼠相关蛋白(Agouti related protein, AgRP)却无类似的作用效果。“MC4R是一个神秘而有趣的蛋白分子,还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-Ca2+复合结构第一次揭下了MC4R的神秘面纱。”于静说道,“将对活化状态的结构、MC4R与G蛋白、与其它蛋白之间的相互作用,以及同源/异源二聚体形成等方面进一步研究”。这项工作由上科大生命科学与技术学院和iHuman研究所的Raymond Stevens与赵素文团队、密歇根大学的Roger Cone实验室以及南加州大学的科研人员共同开展。
上海科技大学
2021-04-11