糖化酶是糖化工业的重要酶制剂，但生产上的主要问题是：酶活力低、没有常温条件下的酶产品（使得糖化工艺中需要消耗大量能源）。利用定向进化技术获取较低温度下活力提高数倍~数十倍的新的酶分子、并确定新基因序列，转化受体菌。 我们的技术优势：基因分离技术是我们的优势，已报道全长基因序列15条，在天津基金资助下最近已克隆了糖化酶基因。定向进化是我们目前的主要研究方向之一，在留学回国科研启动基金资助下对谷胱苷肽-S-转移酶脱氯活性进行提高，已有研究进展。

工研院作为学校成果转化归口管理和组织实施单位，通过前期校内调研和梳理，现向社会各界推送生物医药等各领域科技成果，欢迎相关企业联系咨询成果转化事宜，联系电话：0571-88982822。 所属领域 中草药；微生物制药；大团囊虫草；辅助治疗妇科疾病 项目介绍 一、成果名称 大团囊虫草菌的开发 二、行业痛点 大团囊虫草是一种名贵中草药，我国南方地区民间使用较为普遍，具有悠久的历史。该虫草子实体在辅助治疗妇科疾病方面药用价值极高，主要用于治疗月经不调、痛经、闭经等妇女围绝经期疾病和产后恢复具有显著效果。然而，由于野生资源的匮乏和生长环境的恶化，现有该真菌的天然资源已不能满足人们的需求，因此利用现代的生物技术来挽救这种名贵的中药十分必要。 三、解决方案 研究团队从大团囊虫草的野生子实体上分离得到大团囊虫草菌，根据其形态特征及基于18SrDNA序列的系统进化分析对其进行鉴定，通过模拟大团囊菌虫草菌天然生态环境建立了利用液体发酵技术生产大团囊虫草菌体的工业化工艺，成功地解决了大团囊虫草野生资源匮乏的问题。同时，基于大团囊虫草发酵菌丝进行特征活性成分开发，鉴定了4个雌激素化合物和4个抗肿瘤活性化合物。上述研究为大团囊虫草的应用提供了更广阔的前景，也为中药材研究和开发提供了新的思路和方法。 四、技术优势 本成果通过分离大团囊虫草菌并建立液体发酵工艺，实现了工业化生产大团囊虫草菌体，解决了大团囊虫草野生资源匮乏和生长环境恶化的问题，具有高效、可控、规模化生产的技术优势。 五、知识产权情况 本成果已获得多项发明专利保护，包括①一种虫草真菌及其分离方法、②一种液体深层发酵生产大团囊虫草菌体的方法、③具有PTPIB抑制活性的新化合物及其制备方法、④一种化合物balanol的生物合成方法及其基因簇。 六、课题资助 本成果受到国家863计划课题、浙江省杰出青年基金、浙江省科技计划重点项目、国家自然科学基金的专项支持。 七、团队介绍 李永泉教授领衔了一支我国合成生物学领域的主要创新团队，牵头创建了浙江省微生物生化与代谢工程重点实验室、浙江省微生物制药技术工程实验室。主要研究方向为微生物合成生物学、微生物制药和微生物次级代谢调控机制。通过产学研合作主导了达托霉素、他克莫司、纳他霉素、达巴万星、非达霉素、奥利万星等药物研制和生产菌高产改造，支撑合作企业获多项新药证书和生产批文，社会经济效益显著。近年完成和主持了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金重点国际合作项目、863合成生物技术重大专项课题、国家新药创制重大专项课题等项目，以通讯作者在Nature Communications等领域主流杂志发表150篇SCI论文，授权国家发明专利28项，以第一作者获省部级科技奖一等奖3项、二等奖3项。 八、联系方式 浙江大学工业技术转化研究院 成果转化办公室 吴老师 0571-88982822 技术转移中心    余老师 0571-88208236

进入到21世纪，世界人口老龄化问题不断凸显，我国作为人口大国，老龄化问题也正在不断加剧，预计2025年，六十岁以上人口将达到3亿，成为超老年型国家。其中，骨质疏松症已成为威胁中老年人健康的主要疾病之一，越来越多的人受到该病症的危害。课题组从我国传统发酵食品中筛选获得一株植物乳杆菌AR495，具有良好的缓解骨质疏松功能，具体表现如下：（1）AR495能够显著提高骨矿物质含量，增加骨密度以及骨弹性模量，通过降低胫骨中RORα与RORγ基因的表达，调控RANK/RANKL/OPG骨代谢通路，降低骨质流失，从而缓解骨质疏松；（2）AR495能够提高肠道屏障完整性，减少骨质疏松引起的炎症反应；（3）具有良好的耐酸耐胆盐特性，能够高存活率通过胃肠道。 相关技术指标： 植物乳杆菌AR495能够显著改善因为雌激素缺乏导致的骨质疏松，提高股骨骨密度、骨体积分数、骨小梁数目、骨小梁厚度以及弹性模量，并且骨小梁厚度与弹性模量恢复到正常水平。 技术创新点： 骨质疏松对于中老年人健康影响非常大，目前用于治疗骨质疏松的药物存在潜在并发症风险并且副作用也较为明显。本技术提供的益生菌植物乳杆菌AR495能够有效降低骨质流失，缓解骨质疏松，并且益生菌的安全性非常好，能够制作成多种食品制剂进行长期食用，对于骨质疏松患者来说有重要的意义。

首个针对 RhoGDI的抗肿瘤迁移药物先导化合物 

通过国家“七五”、“八五”项目的带动，开发出了一套设计，计算及加工非球面透镜的方法，在彩色显像管曝光工程中已得到应用。 

成果与项目的背景及主要用途 在天然植物药的开发中，银杏叶的现代药用研究无疑是热点之一。 七十年代初，德国首先用溶剂萃取的方法大规模生产具有明确质量标准的银杏叶提取物 EGb761，为黄酮甙（含量在 24％以上）和萜内酯（银杏内酯和白果内酯的总和，含量在 6％以上）的混合物，并以此开发成了疗效显著、稳定的治疗心脑血管疾病的单方植物药，成为欧洲最为畅销的药品，引起了国际医药界极大的关注。 目前国内外上市的银杏制剂所用原料均符合 EGb761的质量标准。但是，随着研究的深入，大量的药理和临床实验都证明了银杏叶提取物中的主要药效成分黄酮甙和萜内酯的药理作用并不完全相同，因此，单一有效成分新药成为近十年来欧美发达国家竞相开发的目标。八十年代初，法国科学家 P. Braquet 领导的研究小组对银杏内酯的药理活性进行了研究，首次发现银杏内酯是一类非常有效的血小板活化因子（PAF）天然拮抗剂，血小板活化因子 PAF 是由血小板和多种炎症细胞产生和分泌的一种内源性磷脂，是迄今发现的最有效的血小板聚集诱导剂，具有广泛的生物学活性，它除导致血栓形成及参与心血管疾病的发生和发展以外，还与其它多种疾病的发生密切相关，如哮喘、休克、炎症、器官移植时的排斥反应等，因此 PAF 拮抗剂的研究一直是八十年代以来寻找上述疾病的特效和高效治疗药物的热点。另外，近年来的研究发现，除银杏内酯外，银杏萜内酯还包括另一类化合物，即白果内酯，它能有效抵抗神经末梢的衰老，对器质性神经系统疾病有明显的疗效，尤其对抑郁症的治疗极为有效，且无毒副作用。银杏内酯口服，生物利用率很高，并能在 1—2 小时内迅速进入血液，这对一般疾病的治疗已不成问题，但用于急救，药效的发挥显得速度较慢，因此近年来国际上热衷于银杏内酯针剂的开发，这对于银杏内酯的制备提出了很高的要求。 为此，我们根据黄酮和萜内酯的结构特点，设计合成了一类兼具氢键、疏水、筛分多种作用的协同效应的吸附树脂，成功地将黄酮和内酯分离，可经吸附、洗脱一步制备含量高于 90％的银杏内酯提取物。 技术原理与工艺流程简介 通过改变反应单体和交联剂，使得所需的功能基团在树脂聚合过程中即被引入到树脂骨架上，通过含有所需功能基的反应单体投料量的变化，控制树脂上功能基含量，使其与银杏黄酮类化合物可发生特异性吸附。由于避免苯环的引入，树脂的极性较大，对银杏内酯的吸附能力大大减弱，所以银杏内酯和黄酮得到有效分离。在此基础上，制备一类孔径均匀的具有筛分能力的吸附树脂，通过改变树脂初始交联度，使其在不同溶胀程度下发生后交联反应，可制备一系列孔径尺寸可调的树脂，通过吸附实验筛选，得到适宜孔径的树脂，用于银杏内酯粗提物中未知杂质的去除，使得银杏内酯含量达到 90％。详细考察吸附溶液浓度、吸附速度、洗脱液浓度、洗脱速度等操作条件对纯化效果的影响，建立最佳提取工艺。 应用领域、技术水平及能为产业解决的关键技术、专利 应用领域为医药、材料行业，可提供低成本、高纯度的银杏内酯提取物（总内酯纯度高于 90%），可进一步研究开发银杏内酯冻干粉针剂，用于脑梗塞（脑血栓形成、脑栓塞）中风中经络的痰瘀阻络症的临床治疗。专利（申请）号：200710057753.6。 应用前景分析及效益预测 利用此种新型吸附树脂制备银杏内酯提取物，工艺简单，可直接用于工业化生产，且与溶剂萃取法相比，该法生产成本大大降低，因此在价格上这种提取物本身已极具市场竞争力，由此开发出的银杏内酯针剂，无疑应具有更强的竞争力和更广泛的应用前景。

本项目所开发的FDP系列金属盐包括1,6-二磷酸果糖钠盐、钙盐、镁盐、锶盐等。FDP是一种重要的细胞内代谢产物，可以调节糖代谢中若干酶的活性和恢复、改善细胞代谢水平。其产品作为微量元素补充剂广泛应用于食品及饲料添加剂、医药中间体等领域。国内需求额近5亿，国际需求额近30亿。鉴于其功效显著，近年来以20％的速度递增。 本成果主要通过建立代谢网络模型和代谢流分析、利用酵母细胞糖酵解酶系,采用小分子化学物质调控代谢流量以及提高能量自耦联效率的方法，使得FDP对葡萄糖和磷酸盐的转化率达41.1%和92.7%。采用自行设计的连续离子交换系统进行分离，效率明显提高，收率达到92%，纯度达到99.4%。采用新型浓缩脱盐方法收率提高15％左右。首次提出萃取结晶体系结晶FDP，产品收率达95％，产品纯达99.5％，大大改善了产品的结晶性能。设计并发现了新化合物—果糖-1,6-二磷酸锶盐可用于治疗/预防骨质疏松以及性功能障碍，有望成为具有自主知识产权的一类新药。经江苏省科技厅鉴定，该项研究达到了国际领先水平，具有明显的技术优势和良好的应用前景。

本发明涉及马波沙星的制备，实现了多步反应的连续进行，效率高，具有合成路线短、所用试剂都为常规易于商业化采购的试剂、操作简便等优点。

本发明涉及匹莫苯丹的制备新工艺。该工艺步骤短，不涉及到工业上大量使用受到局限的Br2,KCN,NaH等危险和剧毒试剂,操作简单，反应条件温和，工业化生产具有明显的优势。

厚朴属木兰科，其树皮为我国传统中药材，被誉为三木药材，系国家计划管理的麝香、甘草、杜仲、厚朴四种重要药材之一。具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抑制吗啡戒断反应等药理作用。我国的厚朴分布很广，市场需求量较大，市场价格也较贵，厚朴酚一般通过乙醇或者石油醚等热回流提取方法将厚朴酚从中草药中分离提纯得到。目前，过分地依赖从植物中提取厚朴酚，造成对森林和环境的极大破坏，需求也受到季节收获和市场生产的限制。通过有机合成制备方法获得厚朴酚将有利于保护生态环境、摆脱受季节的影响，满足市场需求。通过对厚朴酚及 2,2′-二羟基联苯衍生物的合成、结构和性质的研究，特别是合成路线中所涉及的格氏反应、苯酚类化合物的氧化偶联反应等，获得了制备厚朴酚并产业化的途径。 关键技术 厚朴酚制备反应新路线； 厚朴酚制备新工艺； 厚朴酚结构修饰与生物活性的调控技术。 获得成果 1、论文发表方面：公开发表 SCI 学术论文 30 余篇； 2、专利申请方面：授权中国专利 6 件； 3、基金资助方面：获国家自然科学基金项目 3 项。