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项目成果/简介:长牡蛎“海大1号”是我国培育的第一个牡蛎新品种，填补了我国牡蛎良种培育的空白。中国海洋大学自2006年在国内率先开始了长牡蛎快速生长系的选择育种，以山东乳山海区自然采苗养殖的长牡蛎为基础群体，基于群体选育、辅以分子标记辅助育种，采用有效繁殖亲本数量控制、选育群体世代遗传参数与选择效应评估以及选育世代遗传多样性监测等多项关键技术，通过连续6代成功培育出长牡蛎“海大1号”新品种。该新品种具有生长速度快、壳型规则等特性，目前在山东、辽宁、江苏等地养殖面积超过20万亩，取得了显著的经济和社会效益，有力推动了我国牡蛎养殖业的良种化进程。长牡蛎“海大2号” 新品种是中国海洋大学继培育我国第一个生长性状优良的长牡蛎“海大1号”新品种的基础上培育的长牡蛎第二个新品种。长牡蛎“海大2号” 新品种是以金黄壳色和生长速度作为选育目标性状，采用家系选育和群体选育相结合的混合选育技术，辅以分子标记辅助育种，经过4代培育而成。该新品种体重和出肉率可分别提高38%和25%以上，左右壳和外套膜均为色泽亮丽的金黄色（养殖户喜称“金牡蛎”“金蚝”），在北方沿海进行了示范养殖，深受育苗企业和广大养殖户的喜爱，大大提高了我国养殖牡蛎的品质和档次。长牡蛎“海大3号”新品种是以2010年从山东沿海长牡蛎野生群体中筛选出的左壳为黑色的个体为基础群体，以壳黑色和生长速度为目标性状，采用家系选育和群体选育相结合的混合选育技术，经连续6代选育而成。在相同养殖条件下，与未经选育的长牡蛎相比，10月龄贝壳高平均提高9%，软体部重平均提高64.5%，左右壳和外套膜均为黑色，黑色性状比例达100%。适宜在山东和辽宁人工可控的海水水体中养殖。项目阶段:工业化生产阶段效益分析:牡蛎是世界上养殖产量最大的海水养殖种类，世界年产量为400多万吨，产值近40亿美元，也是消费量最多的贝类产品。我国是牡蛎的故乡，牡蛎居我国四大经济贝类之首，年产量480多万吨，占世界牡蛎产量的4/5。我国牡蛎产量虽然很大，但产值仅占世界的1/4左右。在我国牡蛎价格仅为2-4元/kg，而在美国和欧盟国家的牡蛎价格却高达1~2 美元/个。虽然国外牡蛎价格昂贵，但我国每年却要从美国、澳大利亚等国家进口大量的牡蛎，来满足各大城市高档市场的需求。长牡蛎“海大1号”、“海大2号”和“海大3号”新品种品质优良，可作为进口牡蛎的替代产品，具有广阔的市场前景。预期投资500万元，养殖规模2000亩，产值2000~3000万元。知识产权类型:发明专利 、 软件著作权知识产权编号:GS-01-005-2013 GS-01-007-2016 ZL201410120162.9 GS-01-007-2018技术成熟度:通过中试技术先进程度:达到国内领先水平成果获得方式:独立研究获得政府支持情况:无

长牡蛎“海大1号”是我国培育的第一个牡蛎新品种，填补了我国牡蛎良种培育的空白。中国海洋大学自2006年在国内率先开始了长牡蛎快速生长系的选择育种，以山东乳山海区自然采苗养殖的长牡蛎为基础群体，基于群体选育、辅以分子标记辅助育种，采用有效繁殖亲本数量控制、选育群体世代遗传参数与选择效应评估以及选育世代遗传多样性监测等多项关键技术，通过连续6代成功培育出长牡蛎“海大1号”新品种。该新品种具有生长速度快、壳型规则等特性，目前在山东、辽宁、江苏等地养殖面积超过20万亩，取得了显著的经济和社会效益，有力推动了我国牡蛎养殖业的良种化进程。 长牡蛎“海大2号” 新品种是中国海洋大学继培育我国第一个生长性状优良的长牡蛎“海大1号”新品种的基础上培育的长牡蛎第二个新品种。长牡蛎“海大2号” 新品种是以金黄壳色和生长速度作为选育目标性状，采用家系选育和群体选育相结合的混合选育技术，辅以分子标记辅助育种，经过4代培育而成。该新品种体重和出肉率可分别提高38%和25%以上，左右壳和外套膜均为色泽亮丽的金黄色（养殖户喜称“金牡蛎”“金蚝”），在北方沿海进行了示范养殖，深受育苗企业和广大养殖户的喜爱，大大提高了我国养殖牡蛎的品质和档次。 长牡蛎“海大3号”新品种是以2010年从山东沿海长牡蛎野生群体中筛选出的左壳为黑色的个体为基础群体，以壳黑色和生长速度为目标性状，采用家系选育和群体选育相结合的混合选育技术，经连续6代选育而成。在相同养殖条件下，与未经选育的长牡蛎相比，10月龄贝壳高平均提高9%，软体部重平均提高64.5%，左右壳和外套膜均为黑色，黑色性状比例达100%。适宜在山东和辽宁人工可控的海水水体中养殖。

利用单个视网膜转录因子Ptf1a，可以将小鼠和人的成纤维细胞在体外高效重编程为神经干细胞，并揭示了Ptf1a诱导体细胞重编程过程的内在分子机制。由于Ptf1a是一个非神经前体细胞转录因子，该发现颠覆了体细胞重编程为神经干细胞需要依赖神经前体细胞转录因子参与的认知。经过Ptf1a重编程的神经干细胞在体外可以大量传代扩增，并能在体外及体内分化成为具有功能的、各种类型的抑制性及兴奋性神经元、星型胶质细胞和少突胶质细胞。进一步的研究发现，当把这些诱导神经干细胞移植到患有老年痴呆的小鼠模型大脑中，其可以分化并整合到大脑中，和原有的脑细胞形成功能性连接。行为学测试表明，细胞移植可以明显改善患病小鼠的空间学习及记忆功能。 和早期的其它研究相比，Ptf1a的单因子方案更安全、更高效、得到的神经干细胞和体内的神经干细胞更接近，具有诸多优点，从而解决了自体神经干细胞的来源问题。重编程的神经干细胞可以用来作为细胞模型研究疾病的发病机理，筛选有效的药物，以及移植治疗各种神经疾病的细胞来源。

血吸虫病至今仍是严重危害人类身体健康的一种重要人兽共患寄生虫病。由218 于缺乏有效的预防血吸虫感染的疫苗，治疗手段局限于德国的怡黙克与拜耳药厂 在 20 世纪 70 年代合作研发的广谱抗蠕虫药吡喹酮。由于大规模使用，已经出现 吡喹酮耐药株流行的情况，给全世界的血吸虫病防治带来严重的困难与挑战。 癸氧喹酯由英国 May—Baker 公司在 20 世纪 60 年代研制成功，主要作用是 阻碍球虫子孢子的发育,预防鸡的变位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏艾耳美 球虫等引起的球虫病。该药物存在毒性低、治疗效果好等显著特点，是全球唯一 被日本、欧盟、美国、中国等国家和地区批准使用的化学合成抗球虫药。 本项目团队研究发现一个癸氧喹酯衍生物 DQ1 具有较好的体外抗日本血吸 虫活性，在 10 μM 下，72 小时后，100%的血吸虫死亡，显示出较好的血吸虫病 治疗前景，可以作为新型的抗血吸虫病兽药，获得国家专利授权一项 （ZL201510889423.8），发表研究论文一篇（Chinese Chemical Letters.2017, 28, 1547–1552）。

癌症已成为公众健康的重大杀手，每年因癌症死亡的人数接近1000万，传统的放疗、化疗由于过高的毒副作用，外科手术部位有限而难以有效治疗，靶向药物的发展极大推动了肿瘤治疗，然而也存在易产生耐药性等问题。免疫疗法作为新兴的肿瘤治疗策略，具有精准打击、低毒副作用、不易产生耐药等优点逐步受到关注，其中溶瘤病毒能够选择性在肿瘤细胞中复制而不破坏正常细胞，因而具有很大的应用前景（详细内容见前期推送科普系列——溶瘤病毒肿瘤治疗）。目前许多溶瘤病毒以实体瘤为治疗靶标，而应用于血液肿瘤的成功案例却很少。近日，吉林大学生命科学学院于湘晖课题组在国内主办的SCI杂志Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发文，题为“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，该研究构建了表达TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，与人参皂苷Rh2联用，实现选择性杀伤血液肿瘤，为白血病的治疗提供了新思路。急性髓系白血病（AML）是髓系造血干细胞或祖细胞的恶性病变，原始细胞异常增生、分化。尽管一线治疗、巩固化疗的方案能够完全缓解许多患者病症，但是仍有部分患者无明显疗效，还有一些患者存在复发情况，亟需新的治疗方式。之前的研究中，研究者曾构建了表面展示肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的腺病毒，能够结合肿瘤表面死亡受体DR4和DR5，诱导细胞凋亡，减弱病毒肝脏趋向性。为了更好评估病毒载体的感染与复制造成的影响，研究者通过流式细胞仪分析了病灶内分离的AML细胞上的TRAIL受体（死亡受体DR4/5、诱饵受体DcR1/2）和腺病毒受体（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），发现多数表达中等水平TRAIL受体，培养细胞系也有类似现象，而正常粒细胞、T细胞这两类受体表达很低，因此选择TRAIL表面展示腺病毒能够较好进行靶向治疗。研究者为构建溶瘤腺病毒，通过将腺病毒A3衣壳蛋白IX插入“拉链结构”，使得TRAIL能够与“拉链结构”偶联展示在衣壳蛋白表面。由于只有约17%的衣壳蛋白连接上了TRAIL，研究者试图采用新的策略：在大肠杆菌中表达可溶性TRAIL-“拉链结构”融合蛋白，再将可溶性的蛋白与病毒粒子孵育，离心后分离表面覆盖可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通过变性凝胶电泳、高效液相色谱、斑点杂交等证实了改造的腺病毒zA4载有活性更高的TRAIL。细胞实验也证明zA4相较于原来的版本A3、A4侵染能力、特异性显著提高。细胞结合试验用于评估侵染活性，证明了携带TRAIL显著促进了腺病毒的内吞；定量PCR试验用于评估病毒复制能力，zA4在癌细胞中复制显著强于其他载体。为有效评估zA4载体抗白血病活性，在不同感染复数下以不同载体侵染培养AML细胞系，结果发现zA4显著诱导培养细胞的凋亡。对临床分离原代AML细胞深入探究，zA4显著抑制了大部分AML细胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表达死亡受体的细胞无明显变化。溶瘤病毒能否在体内发挥作用直接决定了其是否具有临床价值，基于之前的细胞实验，研究者对皮下移植造模小鼠注射了腺病毒载体，发光成像和病毒基因组分析均证实了载体肿瘤组织靶向性。zA4处理小鼠显著抑制肿瘤生长，正常器官组织形态学、生化特征均未变化，因此未产生肝损伤。同时还观察到凋亡重要因子caspase-3水平显著上调。在更加真实的小鼠白血病模型中，也观察到相似的结果，病毒在肿瘤消失后也并不会长时间存在。然而总有一些原代AML细胞TRAIL表达量很低，影响zA4的效果。联系之前的研究，人参皂苷Rh2能够诱导白血病细胞死亡受体表达和细胞毒性，研究者就试图通过Rh2增强TRAIL诱导的细胞死亡。通过IC50测定、信号通路分析证实了存在协同效应，在细胞、小鼠水平上都得到了证实，两者联合使用促进白血病肿瘤的凋亡。该研究通过优化载体结构、联合用药等方式增强了溶瘤腺病毒的活性，拓宽了溶瘤病毒的潜在适应症范围，后续深入的分子机制探究以及疗效的评估将有助于为白血病治疗开辟新的道路。