2020年4月29日，《自然》杂志在线发表了清华大学医学院、免疫学研究所祁海课题组、上海科技大学胡霁课题组、清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组的合作论文，题目是“受行为影响的脑活动调控体液免疫应答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。通过小鼠模型，该研究发现了一条从大脑杏仁核和室旁核CRH神经元到脾内的神经通路——这条通路促进疫苗接种引起的抗体免疫应答，并可通过响应躯体行为刺激对免疫应答进行不同调控。据作者介绍，这是迄今发现的第一条解剖学明确、由神经信号传递而非内分泌激素介导的、中枢神经对适应性免疫应答进行调控的通路，它的发现为神经免疫学研究拓展出了一个新方向。 “勤動”与增强免疫的中枢神经核团与环路 首先，研究者开发了一种新型去除小鼠脾神经的手术，发现这种小鼠在疫苗接种后所能产生的浆细胞（抗体分泌细胞）数量有明显缺陷，暗示了脾神经冲动信号对B细胞应答有促进作用。通过药理学、遗传学实验，他们继而发现B细胞表达乙酰胆碱9受体对脾神经的这个促进作用不可或缺。通过体内细胞剔除实验，研究者发现在肾上腺素能的脾神经和需要感知乙酰胆碱的B细胞之间，最可能起到了“换元”作用的，是新近发现的可感受去甲肾上腺素而分泌乙酰胆碱的T细胞。 进一步，作者通过伪狂犬病毒逆行追踪，发现脾神经与室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有连接。这两个区域的功能与应激、恐惧反应紧密相关，而两处共有的一类神经元是表达CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）的神经元。CRH神经元是掌控垂体-肾上腺轴的上游神经元，其激活可导致肾上腺大量释放糖皮质激素，调整机体应激，抑制免疫系统活动。这个已知抑制免疫的内分泌功能，不能解释作者看到的免疫增强的现象。但会不会CRH神经元还可以直接操控脾神经，通过神经通路传导免疫增强的信号来促进浆细胞的产生呢？ 为检验这一假说，研究者通过光遗传学实验，发现刺激CeA/PVN的CRH神经元后几秒钟之内就会记录到脾神经的电信号明显加强，证明CeA/PVN与脾间的确有通路连接（图1）。进而，作者通过CRH神经元剔除、DREADD化学遗传学抑制及激活的方法，证明 CeA/PVN CRH神经元活性对应调控了脾内B细胞应答产生浆细胞的过程。 图1 光遗传学实验证明CeA/PVN CRH 神经元与脾神经的连接 自主神经活动可以受外界环境及行为的影响。那么，有没有行为可以刺激这条脑-脾神经轴从而增强免疫应答呢？作者通过监测小鼠在不同行为范式下 CeA/PVN 的 CRH 神经元活动发现，一个他们新开发的“孤立高台站立”（elevated platform standing，如图2和视频）行为可以同时激活这两个核团的CRH神经元。 自主神经活动可以受外界环境及行为的影响。那么，有没有行为可以刺激这条脑-脾神经轴从而增强免疫应答呢？作者通过监测小鼠在不同行为范式下 CeA/PVN 的 CRH 神经元活动发现，一个他们新开发的“孤立高台站立”（elevated platform standing，如图2）行为可以同时激活这两个核团的CRH神经元。 图2 孤立高台站立模式图 更重要的是，抗原接种后第二周里，每天经历这个行为范式两次，小鼠抗原特异的抗体就可以增加约70%。这种行为增强抗体应答的效果，依赖于CRH神经元、依赖于脾神经、并且需要B细胞表达的乙酰胆碱受体。虽然高台站立可以看作是一种应激范式，但并非所有导致应激状态的行为都能增强免疫。作者测试了神经生物学研究中常用的捆绑模型，发现这一范式更强烈而持久激活PVN的CRH神经元，但抑制 CeA 的 CRH 神经元，致使机体持续产生高水平的糖皮质激素，对免疫应答产生了抑制作用。 至此，研究者在这项研究里鉴定、证明了一条对适应性免疫具有增强功能的脑-脾神经轴，揭示了CRH神经元的双重免疫调节功能——经典已知的垂体-肾上腺神经内分泌免疫抑制作用和新发现的经神经环路直接作用于脾的免疫增强作用。 神经免疫学方兴未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神经为靶器官，研究组织固有的小胶质细胞和招募而至的免疫细胞在系统稳态与病变中的作用；研究中枢及外周神经与淋巴器官和屏障组织（肠上皮等）里固有免疫细胞（巨噬细胞、ILC等）的信号交互与功能互调等。刚刚发表的这一新工作，使研究者认识到淋巴细胞介导的适应性免疫应答也可以受到中枢-外周神经环路的直接调控，以及通过躯体行为正向调节免疫应答的一个生物学基础。 针对最后一点，祁海特别指出，锻炼身体（躯体运动）可以增强“免疫力”，这个几乎所有人或多或少都接受的常识性结论，其背后的科学依据其实远不清楚。他认为，他们发现的脑-脾轴可能为此提供了一个环路方面的解释。我们适度锻炼，可能如同小鼠的EPS，恰到好处地刺激了CeA和PVN的CRH神经元，增进了浆细胞和抗感染抗体的生成。相反，频繁马拉松跑后人们易于感冒，可能是过度应激导致的免疫抑制超越了免疫增强效果。祁海猜测，未来通过神经免疫学的进一步研究，应该可能在特定神经元、神经环路水平定量描述、评价不同锻炼方式、不同躯体运动形式、乃至不同“冥想”“禅修”过程对免疫系统的影响，从而帮助我们为加强“免疫力”而正确选择锻炼或其他增进健康的方式提供更明确的科学依据。这也是题图“勤動”所表达的愿景。 清华-北大生命科学联合中心2013级博士生张旭、清华生命学院2016级博士生雷博、上海科技大学2015级博士生袁媛、清华PTN项目2016级博士生张厉为本文的共同第一作者。该得到科技部和国家自然科学基金委科研基金的支持。祁海课题组还得到北京市科委、清华-北大生命科学联合中心、清华大学免疫学研究所、北京生物结构前沿研究中心、北京市慢性病免疫学研究重点实验室的支持。钟毅课题组得到清华麦戈文脑科学研究所的支持。另外，中国科学院武汉数学物理研究所徐福强课题组、清华大学药学院廖学斌课题组、首都医科大学孙文智课题组为本研究的顺利开展和完成作出了重要贡献。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

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成果描述：利用简单铁盐与大环多胺形成配合物作为催化剂，催化非活性芳烃和含N杂芳烃的C-H活化直接芳基化反应。首次实现了铁催化的直接Suzuki偶联，并且获得了中等到较好的产率和很好的官能团容忍性，并获得了较好的选择性。这个新型的铁催化体系的发现，克服了之前类似反应底物需要前活化，需要使用用贵金属作为催化剂的缺点。对于利用这一反应体系有效地简化了合成步骤，且大大的提高了反应的原子经济性，推动了化学反应绿色合成的发展，为其应用于药物合成提供了良好的基础。市场前景分析：还处于实验室研制阶段。与同类成果相比的优势分析：1、反应活性及选择性的控制；2、大规模反应条件的控制。 国际先进。

通过将膜分离器与流化床反应器耦合，利用膜材料的选择筛分与渗透性能，在高温下实现气相产物与催化剂的原位分离，从而提高催化剂使用效率与反应的转化率及产品选择性、同时有效去除反应产物中的热粒子与焦油等杂质，减少PM 2.5等超细颗粒物排放，实现产物净化与大气环境保护。流化床膜反应器在气固相反应过程中对贵重催化剂和超细粉体的回收具有重大的经济意义，可最大程度的减少催化剂或产品的损耗，降低生产成本，提高经济效益.

从简单烯烃出发高效、高选择性地合成高价值化合物一直是有机化学工作者追求的目标。在这一过程中，过渡金属催化剂起到了重要的作用。传统的烯烃官能团化反应一般可分为两类：极性过程或者自由基过程，二者有各自的优势和局限。如何通过设计新的催化过程，在一个反应中融合上述两种过程，取长补短，是实现更加简洁、绿色合成的重要途径。朱戎课题组提出利用钴介导的自由基-极性交叉过程（Radical-Polar Crossover），在氢原子转移（HAT）氢官能团化反应中初步实现了上述目标。这一最新进展发表在《美国化学会志》上（Xiao-Le Zhou1, Fan Yang1, Han-Li Sun, Yun-Nian Yin, Wei-Ting Ye and Rong Zhu*. Cobalt-Catalyzed Intermolecular Hydrofunctionalization of Alkenes: Evidence for a Bimetallic Pathway. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7250.）。 第一过渡系金属催化的HAT氢官能团化反应是一类具有重要合成学意义的自由基反应。研究在该体系中引入高价碘试剂作为双电子基团转移氧化剂和亲核试剂的前体，在钴氢物种催化下，实现了自由基与极性过程互补融合的新反应途径。利用该方法在室温下即可完成羧酸、酚、磺酰胺等各类亲核试剂对非活化和活化烯烃形式上的加成，从而以高官能团兼容性，一步合成较为复杂的结构，具有潜在的重要应用价值。他们进一步通过细致的动力学研究和控制实验，揭示了钴配合物在催化循环中所扮演的多重角色，并提出反应可能经过双金属过程。该过程涉及到的关键中间体中包括一类有机钴配合物，这一发现有望为金属催化自由基反应中的配体调控提供新的思路。

研发阶段/n本项目采用国内外首创的专利技术，将磨盘与双螺杆挤出机组合，使双螺杆的塑化能力和塑化质量大幅度提高，塑化效果超过密炼，产量高于挤出机，轴向尺寸仅是挤出机的1/3-2/3，在高塑炼质量、高产量、低能耗的前提下，实现物料的连续输出。用于橡胶、塑料的连续混合、密炼、反应挤出。两辊开炼机的原理是采用两个互相靠近的旋转辊筒构成的缝隙对物料进行反复的挤压和研磨，主要优点是塑化效果好，主要缺点是混合效果不佳且靠人工敞开操作。密炼机是改用密闭腔里设置两个Z形搅拌辊，改善了密封性和混合效果，缺点是剪切塑化作

利用简单铁盐与大环多胺形成配合物作为催化剂，催化非活性芳烃和含N杂芳烃的C-H活化直接芳基化反应。首次实现了铁催化的直接Suzuki偶联，并且获得了中等到较好的产率和很好的官能团容忍性，并获得了较好的选择性。这个新型的铁催化体系的发现，克服了之前类似反应底物需要前活化，需要使用用贵金属作为催化剂的缺点。对于利用这一反应体系有效地简化了合成步骤，且大大的提高了反应的原子经济性，推动了化学反应绿色合成的发展，为其应用于药物合成提供了良好的基础。

原子经济性反应可从源头上减少和消除化工生产对环境的污染，反应物的原子全部转化为期望的最终产物，是绿色化学与化工发展的重要方向。原子经济性反应新工艺针对系列原子经济反应工艺，开发了系列固体酸催化剂和反应精馏集成技术，提高转化率和选择性，实现合成工艺无“废水”排放。 技术特点： 1．烯烃与羧酸加成酯化合成羧酸特种酯：丙烯与醋酸加成生产醋酸异丙酯；异丁烯与羧酸加成生产醋酸叔丁酯、（甲基）丙烯酸叔丁酯、氯乙酸叔丁酯、溴代异丁酸叔丁酯等羧酸叔丁酯；（甲基）丙烯酸与环己烯加成生产（甲基）丙烯酸环己酯；（甲基）丙烯酸与莰烯加成生产（甲基）丙烯酸异冰片酯； 2．丙烯酸酯与醇加成生产烷氧基丙酸酯：丙烯酸甲酯与甲醇加成生产3-甲氧基丙酸甲酯；丙烯酸乙酯与乙醇加成生产3-乙氧基丙酸乙酯； 3．多元醇选择性醚化反应：乙二醇与异丁烯加成生产乙二醇单叔丁基醚； 4．三氯化磷连续直接氧化生产三氯氧磷。

基于陶瓷膜材料的连续膜反应器技术是化工产品生产过程的重要强化手段，是化学工业绿色化发展的重要举措之一，该工艺将催化反应与膜分离两个单位操作耦合到同一个系统中，实现超细催化剂与产品的原位分离，使生产过程连续化，可简化流程、节约成本、提高产品质量并减少环境污染。 该技术在石油化工、医药、农药、染料等众多行业的产品生产过程中具有广阔的应用前景，该技术有望取代离心、板框过滤以及金属管过滤等传统的催化剂分离技术，成为二十一世纪最有前途的化工工艺之一。 专利情况：已授权10项 成熟度：量产 合作方式：技术开发、技术服务、技术咨询 创新要点：将反应与分离两个相互独立的单元过程耦合为一个单元操作，生产过程中，反应物料连续不断地进入反应器，反应一定时间后，物料通过泵的作用进入膜组件，催化剂被膜截留并回到反应器继续参与反应，产品连续透过膜，通过进料流量与出料流量的控制，实现生产过程的连续平稳运行。 连续膜反应器技术中除了反应器，成套膜装备也是其核心构件。膜分离属于单元操作，通过膜组件的串并联，可实现处理量的增加，因此仅需通过膜数量的增加，即可增加生产规模。目前最大的膜反应器装备为20万吨/年己内酰胺生产用膜反应器，其膜面积为600平方米。膜反应器装备的投资依赖于膜面积的大小，其基本投资为1~1.5万/平方米。同传统生产工艺相比，连续膜反应器技术可显著增加生产规模，完全实现催化剂的循环使用，降低能耗20%以上。