现有技术中，均未能从根本上解决孟鲁司特钠制剂生产和贮存过程中的稳定性问题，本发明拟提供一种稳定性好的孟鲁司特钠片剂，以解决现有技术的不足，发明人考虑到药物的降解，应该与孟鲁司特钠存在多晶型现象有关，通过热分析检测，发现市售原料为无定型药物，为此，发明人拟采用工艺切实可行，无溶剂残留，稳定性更好的晶型，然后与药学上可接受的辅料混合均匀，制备制剂。利用超临界流体脱溶剂法，将孟鲁司特钠溶于有机溶剂中，放入超临界流体设备中，通入超临界CO2，使溶剂膨胀，内聚能和溶解能力降低，形成较大的过饱和度，导致孟鲁司特钠结晶析出，得到的晶体孟鲁司特钠，稳定性大幅提高。

脱氢醋酸（DHA）是联合国粮农组织（FAO）和世界卫生组织（WHO）认可的一种安全型防霉、防腐保鲜剂。脱氢醋酸钠（DHANa）在水溶液中，逐渐降解为醋酸，且没有积蓄现象，对人体无毒（毒理性质：小白鼠口服LD50：1270mg/kg，ADI值：0-15mg/kg），长期接触对皮肤无剌激性伤害。使用中不影响食品口感和味道。

脱氢醋酸（DHA）是联合国粮农组织（FAO）和世界卫生组织（WHO）认可的一种安全型防霉、防腐保鲜剂。脱氢醋酸钠（DHANa）在水溶液中，逐渐降解为醋酸，且没有积蓄现象，对人体无毒（毒理性质：小白鼠口服LD50：1270 mg/kg，ADI值：0-15 mg/kg），长期接触对皮肤无剌激性伤害。使用中不影响食品口感和味道。

共晶技术是提高化合物水中溶解度的有效手段，通过控制分子间相互作用，在不改变化学结构的情况下，改变原料药的理化性质。本课题合成了3个氨鲁米特新共晶，新共晶的水中溶解度与原料相比，均有明显提高。 一、项目分类 关键核心技术突破 二、技术分析 研发背景：氨鲁米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一种肾上腺皮质激素抑制药及抗肿瘤药。结构：   氨鲁米特的抗癌机理是P450芳香化酶的抑制剂，阻止雄激素转变为雌激素。进而抑制肿瘤细胞的生长。临床适应症是：用于绝经后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，对雌激素受体或孕激素受体阳性患者疗效较好。用于皮质醇增多症(柯兴综合征)，抑制肾上腺皮质功能。 需要解决的问题：氨鲁米特在水中极微溶解，溶解度约为2mg/ml。属于微溶物质。不仅影响了药物的生物利用度，而且严重影响该药物的新药开发和临床使用效果。 创新性： 本课题合成了3个氨鲁米特新共晶，新共晶的水中溶解度与原料相比，均有明显提高。新共晶结构见图1、图2、图3。 图1氨鲁米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 图2氨鲁米特-间甲基苯甲酸共晶 图3 一种氨鲁米特+2-硝基苯甲酸 技术先进性：共晶技术是提高化合物水中溶解度的有效手段，通过控制分子间相互作用，在不改变化学结构的情况下，改变原料药的理化性质。共晶体使活性药物成分(API)除了物理化学性质外，其流动性、化学稳定性、压缩性和吸湿性也发生变化。共晶体成为一种潜在的新药固体形式，有很好的开发和应用前景[1-3]。 推广应用价值：提高药物水中溶解度的方法很多，共晶技术是其中比较有效的一种手段，该合成技术不需要特殊条件和设备，成本低、容易实现。具有开发成新药的市场应用前景。 本课题合成的三个氨鲁米特新共晶的溶解度与国外文献报道氨鲁米特共晶溶解度对比情况，见表2。 表2 三个氨鲁米特新共晶与国外文献报道情况对比 化合物名称 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍数（倍） 氨鲁米特原料药 2.025   氨鲁米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨鲁米特-间甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨鲁米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨鲁米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨鲁米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨鲁米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本课题组合成的氨鲁米特共晶水中溶解度情况。 *是文献报道合成的氨鲁米特共晶水中溶解度情况[4]。

产品名称：法罗培南钠 分子式：C12H14NNaO5S.2.5H2O 分子量：307.3 外观：类白色结晶性粉末

‘鲁蜜’梨是青岛农业大学梨育种团队历经20余年选育的梨新品种。2016年8月通 过了山东省农业厅组织的测产验收，2019年3月通过山东农学会组织的成果评价，总体 研究达国际先进水平。2019.12.27通过山东省林木品种审定委员会品种审定，获得林木 良种证（证书编号：鲁S-SV-PB-019-2019）,2019.5.24获得国家植物新品种权证书，授 予植物新品种权（品种权号：CNA20171048.9）。 ‘鲁蜜’梨是以‘新梨7号’为母本，‘中香梨’为父本杂交育成。主要特征：果 实圆形，平均单果重306g，纵径8.21cm，横径8.33cm，果形指数为0.99；果皮绿色，光 滑，有少许红晕，果点中大、密；果肉白色，肉质细脆、疏松，味甜多汁；果心较小； 果梗基部膨大肉质化，平均长度3.9cm，粗度0.3cm；梗洼深度浅、窄；萼片宿存，萼洼 浅、窄；果实可溶性固形物13.2%，可滴定酸含量0.07%，果肉硬度5.0Kg/cm2，品质上； 果实发育期140 d左右，在青岛地区9月上旬成熟。 ‘鲁蜜’果形非常圆整、阳面有少许红晕，肉质非常酥脆、味甜多汁，果心较小， 品质极佳，花期抗寒性强，早果丰产。该品种适宜在我省胶东半岛等大多数梨树适宜栽 培地区引种试栽，在我省的梨树主产区可作为主栽品种发展，省外同类地区均可参照引 种试栽。

‘鲁秀’梨是青岛农业大学梨育种团队历经20余年选育的梨新品种。2016年8月通 过了山东省农业厅组织的测产验收，2016年9月在中国园艺学会梨分会组织的第二届中 华杯全国优质梨评比中获得金奖；2017年7月通过山东省教育厅组织的成果鉴定，总体 研究达国内领先水平，2018.3.16通过山东省林木品种审定委员会品种审定，获得林木 良种证（证书编号：鲁S-SV-PPY-015-2017）,2019.5.24获得国家植物新品种权证书， 授予植物新品种权（品种权号：CNA20171046.1）。 ‘鲁秀’梨是以‘黄金梨’为母本，‘砀山酥梨’为父本杂交育成。主要性状：褐 皮，果实圆形，果型端正；中大，平均单果重317g；果肉白色，肉细，石细胞少，疏松， 汁多，酸甜，风味浓；果心较小；果实可溶性固形物14.2%，果肉硬度6.1 Kg/cm2，品 质上；果实发育期120d左右，在青岛地区8月下旬成熟，丰产性好。主要优点：‘鲁秀’ 褐皮梨，自然授粉座果率高、丰产性好，可溶性固形物含量高，风味浓郁，果型正，品 鲁蜜田间树体照片 鲁蜜田间果实照片14 质优良。 该品种适宜在我省胶东半岛等大多数梨树适宜栽培地区引种试栽，在我省的梨树主 产区可作为主栽品种发展，省外同类地区均可参照引种试栽。