Ø  正在开发的降糖新药——杉糖平片为中药制剂，与各种降糖西药相比，具有多种降糖机制和多重疗效，并预期能够治疗糖尿病的并发症。与已经上市的各种降糖中成药相比，本品源自单味药材，药物成分仅为单一的总黄酮（按中药、天然药物第五类申报），化学成分清楚，质量易于控制，组分之间的比例相对恒定（用指纹图谱控制），产品稳定性好，药理作用肯定，毒副作用小，因而将其开发成降血糖中药、天然药物的前景是良好的。同时，药材本身来源于高大的常绿乔木，且以其枝叶为入药部位，药材中总黄酮含量高达10%以上，资

本方主治之尿路感染是所有细菌感染中最常见的一类疾病，在中医学称为淋证。根据国内的调查统计，其发病率占总人口的0.91%，女性的发病率可高达2.05%，与美国的报道相近。本病男女老少均可发生，尤以女性常见,约有30%的妇女有过尿路感染的经历，而且约有6%的妇女每年会出现一次症状性尿路感染。该病的男女发病率之比为1∶9，已婚与未婚者发病率之比为12.8∶1。 尿路感染的临床特点主要表现为尿频、尿急、尿痛，亦有少数患者无临床症状而依靠实验室检查才能确诊。 中医学认为淋证的病因与外感病邪、饮食不节、情志失调、劳倦过度等因素有关。上述病因均可导致开节失调，湿热雍结膀胱，膀胱气化不力而成。中医采用辨证分型的方法治疗淋证，祛邪兼顾扶正，改善临床症状的作用较佳，与西药的抗菌药物相比较，虽在抗菌方面的优势不明显，但产生耐药性的机会较小，副作用少，且可调理患者全身状况，提高机体免疫机能，有利于减少复发和再感染。因此， 研制和开发主治淋证的中药新药，具有较好的市场前景。

成果简介：“海糖平”是在传统药材基础上运用现代谱效学研究技术形成的 有效部位创新药物。本品成分清楚、工艺简便、质量稳定、药效显著，是一 个具有良好前景的糖尿病治疗药物。本品来源于治疗糖尿病的民间验方，经 多年研究，获得其有效部位并实现生产工艺中试放大，药效学证明，本产品 能显著降糖，改善糖耐量，增强自由基清除能力，改善脂肪代谢紊乱，保护肾脏。本品完成了药材、半成品、制剂、辅料、对照品全套质量标准。到目 前为止，已经确定有效部位和生产工艺，可进行中

4月22日，饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表题为“降解对比抑制：开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究论文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是胆固醇（ cholesterol）合成途径中的限速酶，并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂（ statin,他汀类化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，辉瑞）在临床被用于预防和治疗心血管疾病，并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受，比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用，这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中，研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技术，对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达，从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中，研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础，然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究，发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用（图1）。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来，研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制；通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体（LDLR）表达水平上调的能力相当（图2）。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限，该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外，靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中，该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者，饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

4月22日，清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表题为“降解对比抑制：开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究论文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是胆固醇（cholesterol）合成途径中的限速酶，并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂（statin,他汀类化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥®，辉瑞）在临床被用于预防和治疗心血管疾病，并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受，比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用，这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中，研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技术，对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达，从而有望降低副作用。图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响在该工作中，研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础，然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究，发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用（图1）。图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响接下来，研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制；通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体（LDLR）表达水平上调的能力相当（图2）。HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限，该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外，靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中，该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者，饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339