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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
浙江省人民政府办公厅关于构建“企业出题、政府助题、平台答题、车间验题、市场评价”科技创新模式的实施意见
2025年9月1日起施行。
创新浙江 2025-09-01
一株对灰霉病菌有抑制作用的洋葱假单胞菌菌株QBA-3及其应用
本发明公开了一株对灰霉病菌有抑制作用的洋葱假单胞菌菌株QBA-3及其应用,本发明通过筛选获得的QBA-3其分类命名为洋葱假单胞菌Pseudomonas?cepacia,保藏于中国典型培养物保藏中心,其保藏编号为CCTCC?M2015402。本发明经过对灰霉病菌孢子萌发、芽管伸长和离体叶片的实验,证明本发明获得的菌株QBA-3具有对灰霉病菌的强抑制作用,可以将其制备成防治灰霉病菌的生防制剂,具有良好的市场应用前景。
青岛农业大学 2021-04-11
siRNA特异性阻抑DKK-1调控Wnt信号通路抑制糖皮质激素诱发骨质疏松技术
独自拥有 。
四川大学 2016-04-26
一种从大豆乳清废水中提纯 Kunitz 型胰蛋白酶抑制剂的方 法
本发明属于农产品加工及副产品综合利用技术领域。本发明对大豆乳清蛋白 废水综合利用,原料无需干燥,设备要求低,操作简单,无环境污染。且 Kunitz型胰蛋白酶抑制剂回收率高,纯度高,蛋白活性高。 低浓度的胰蛋白酶抑制剂是广谱抗致癌因子,能预防结肠癌、肝癌、口腔癌、肺癌等多种癌症的发生,还有降低胆固醇水平的作用;能增强胰脏生长和增加胰消化酶的活性,且对动物内皮细胞生长因子具有活化作用;能控制肾小球肾炎或肾盂肾炎的一些炎症发展过程。此外,微量胰蛋白酶抑制剂对于糖尿病治疗,调节胰岛素失调有一定效果。医药上提取胰蛋白酶抑制剂(抑肽酶) 治疗急性胰腺炎。
江南大学 2021-04-11
基于微流控芯片技术的便携式核酸快检系统
深圳国际研究生院弥胜利副研究员团队与深圳市华迈生物医疗科技有限公司合作,在前期微流控芯片工作成果的基础上快速响应,积极申报新型冠状病毒感染应急防治专项,开展基于微流控芯片技术的便携式核酸快检系统研究的科研攻关任务,致力于研发并建立一种低消耗、低成本、高通量、自动化操作的微流控芯片及其检测方法。 该微流控芯片技术可以大大缩短确诊时间,减少人力的投入,以便于医护人员更加有序和高效地开展防控工作;同时,该技术还可作为核酸检测的通用技术,在未来广泛地应用于多种疾病的检测和预防。目前,样机的主要模块已搭建完成,后期将完成软硬件联调,准备申请医疗注册证。
清华大学 2021-04-10
荧光碳量子点/二氧化硅微球的研发
项目成果/简介: 荧光二氧化硅微球(CDs@mSiO2)负载抗体等生物大分子针对病毒、细菌和疾病体外检测试剂盒。 技术指标(创新要点等): 1、使用性能优越的碳量子点取代稳定性差、荧光量子产率低的有机荧光染料和毒性大的无机半导体量子点; 2、通过调节碳量子点的合成原料,使得碳量子点偶联锚定在二氧化硅微球上,且不会引起碳点的荧光猝灭从而有利于连接抗体或生物大分子等,产品具有快速、灵敏度和特异性高等优势。应用范围: 应用领域及预期经济社会效益等: CDs@mSiO2具有经济性、功能性和环境协调性等基本特性,CDs@mSiO2生产效率高、成本低、性能好等优点,可用于病毒、细菌和疾病体外检测。效益分析: 应用领域及预期经济社会效益等: CDs@mSiO2具有经济性、功能性和环境协调性等基本特性,CDs@mSiO2生产效率高、成本低、性能好等优点,可用于病毒、细菌和疾病体外检测。知识产权类型:发明专利知识产权编号:1、发明专利“一种两亲性碳量子点及其制备方法” CN201510213429.3; 2、发明专利“一种氮掺杂碳量子点的简易绿色合成方法” CN201410039846.6; 3、发明专利“一种高强度荧光水凝胶及其制备方法” CN201610060548.4; 4、发明专利“一种超大长径比的碳量子点聚苯胺复合纳米管及其合成方法”201610316536.3; 5、发明专利“一种新型的荧光磁性纳米管材料及其制备方法” CN201410185776.5。技术先进程度:达到国内先进水平成果获得方式:独立研究获得政府支持情况:无
安徽大学 2021-04-11
电沉积低温烧结制备氧化物薄膜和微叠层技术
本技术可以获取各种单一氧化物和多元氧化物纳米薄膜,以及叠层氧化物纳米薄膜。可用于提高金属的抗腐蚀性能以及获得多种特殊功能,如铁电性能、磁性能、电致变色、化学催化、超导、光电转换等。 本技术可以获得Mg、Ca、Sr、Ba、Y、La、Ce、Yb、Ti、Zr、Hf、Ta、Cr、W、Mo、Mn、Fe、Co、Ni、Ir、Pd、Cu、Zn、Cd、Al、In、Si、Sn、Pb等元素的单一氧化物或它们的多元氧化物纳米薄膜,厚度<0.2um。氧化物薄膜质量优于溶胶凝胶法,厚度均匀,根据需要可以控制厚度膜。先后沉积不同的氧化物薄膜可以获得叠层氧化物纳米薄膜。制备过程简单,重现性好是本技术的优势。
北京科技大学 2021-04-11
窄粒径分布的聚苯乙烯树脂微球的制备方法
本发明涉及交联聚苯乙烯树脂微球的制备,尤其是窄粒径分布的交联聚苯乙烯树脂微球的制备方法。所制备的交联聚苯乙烯树脂微球的粒径范围为 53-350 微米。通过控制条件可使微球粒径发布在上述范围内具有可调性。
辽宁大学 2021-04-11
一种用于铜绿微囊藻的培养基及其应用
为了探索行之有效的抑制藻类水华暴发的途径,更好的了解藻类水华爆发的自然条件,就需要进行大量的实验室模拟培养。但是作为水华爆发的主要藻类,微囊藻的实验室纯培养比较困难,特别是现有的培养基及培养条件很难达到实验室纯培养铜绿微囊藻的要求。为解决铜绿微囊藻实验室纯培养较困难的问题,本发明提供一种利于铜绿微囊藻生长的培养基及培养条件
辽宁大学 2021-04-11
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