项目简介 目前临床上抗哮喘用药主要包括糖皮质激素类药物与β2受体激动剂（例如盐酸丙卡特罗（美普清）），但这两类药物存在较大的副作用。糖皮质激素类药物可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱；减弱机体抵抗力，阻碍组织修复，延缓组织愈合；抑制儿童生长发育。β2受体激动剂可引起心律失常、肌肉震颤、水盐代谢紊乱。临床急需疗效确切、副作用小的新药。 气道高反应性是指气管、支气管本身对各种刺激，包括特异性抗原刺激和非特异性刺激，如物理、化学刺激，呈现过度反应，是支气管哮喘病人区别于正常人的重要特征。CD38分子表达与分布在气道平滑肌等。通过CD38分子的酶催化作用生成的环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)来调节细胞内Ca2+的释放而调节细胞收缩。气道平滑肌的收缩能力主要依靠于平滑肌细胞内Ca2+的浓度，CD38分子可以调节细胞内Ca2+的浓度进而影响气道平滑肌的收缩，在哮喘的发病机制中起到非常重要的作用。图1.T化合物的化学结构   本项目重点研究了两种小分子CD38抑制剂，其中一种化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式见图1）治疗能够减轻臭氧攻击所造成气道与肺泡病理改变，炎症反应、氧化损伤及气道高反应，且无明显血液毒性与全身性毒副作用。该化合物作为CD38酶抑制剂，可通过抑制Ca2+释放舒张气管平滑肌，对症治疗气道高反应性疾病；我们利用臭氧制作小鼠气道高反应模型，同时给予该化合物的乳化剂灌胃治疗，发现经该化合物治疗的小鼠气道阻力明显降低（见表1）、动态肺顺应性明显增加、肺病变程度减轻（见图2）。  应用范围 流行病学结果表明，中国有大约3000万哮喘病人。其中，儿童哮喘发病率约1.5%，成人发病率约1.24%。由于哮喘发病率不断地增高，预计在未来15-20年内患者总人数将增至4亿人。T化合物可以有效治疗哮喘病人气道高反应症状、副作用小，具有良好的药物开发前景，我国每年有超过3000万人出现哮喘发病，假设仅仅5%的病人（150万）接受5000元的抗哮喘治疗，则年销售额可望达到75亿元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常对照组   ＃ P<0.05 vs 模型组项目阶段 本项目处于临床前阶段。化合物合成路线合理，产率高。适合产业化。我们的研究发现，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通过抑制CD38酶活性，扩张气管平滑肌对症治疗气道高反应性疾病之外，还具有抗炎、抗氧化作用，未发现明显毒副作用。   图2.各组小鼠肺组织病理切片HE染色图左上，正常对照组；中上，模型组；右上，阳性药1激素组；左下，阳性药2美普清组；中下，H化合物组；右下，T化合物组知识产权 已经获得发明专利授权。合作方式 技术转让。

目前临床上抗哮喘用药主要包括糖皮质激素类药物与β2受体激动剂（例如盐酸丙卡特罗（美普清）），但这两类药物存在较大的副作用。糖皮质激素类药物可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱；减弱机体抵抗力，阻碍组织修复，延缓组织愈合；抑制儿童生长发育。β2受体激动剂可引起心律失常、肌肉震颤、水盐代谢紊乱。临床急需疗效确切、副作用小的新药。 气道高反应性是指气管、支气管本身对各种刺激，包括特异性抗原刺激和非特异性刺激，如物理、化学刺激，呈现过度反应，是支气管哮喘病人区别于正常人的重要特征。CD38分子表达与分布在气道平滑肌等。通过CD38分子的酶催化作用生成的环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)来调节细胞内Ca2+的释放而调节细胞收缩。气道平滑肌的收缩能力主要依靠于平滑肌细胞内Ca2+的浓度，CD38分子可以调节细胞内Ca2+的浓度进而影响气道平滑肌的收缩，在哮喘的发病机制中起到非常重要的作用。 本项目重点研究了两种小分子CD38抑制剂，其中一种化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式见图1）治疗能够减轻臭氧攻击所造成气道与肺泡病理改变，炎症反应、氧化损伤及气道高反应，且无明显血液毒性与全身性毒副作用。该化合物作为CD38酶抑制剂，可通过抑制Ca2+释放舒张气管平滑肌，对症治疗气道高反应性疾病；我们利用臭氧制作小鼠气道高反应模型，同时给予该化合物的乳化剂灌胃治疗，发现经该化合物治疗的小鼠气道阻力明显降低（见表1）、动态肺顺应性明显增加、肺病变程度减轻（见图2）。

在肠道稳态和损伤修复过程中，肠道干细胞发挥着关键作用，而肠道干细胞命运及功能受到微环境等多种因素的调控。

目前临床上抗哮喘用药主要包括糖皮质激素类药物与β2受体激动剂（例如盐酸丙卡特罗（美普清）），但这两类药物存在较大的副作用。糖皮质激素类药物可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱；减弱机体抵抗力，阻碍组织修复，延缓组织愈合；抑制儿童生长发育。β2受体激动剂可引起心律失常、肌肉震颤、水盐代谢紊乱。临床急需疗效确切、副作用小的新药。 气道高反应性是指气管、支气管本身对各种刺激，包括特异性抗原刺激和非特异性刺激，如物理、化学刺激，呈现过度反应，是支气管哮喘病人区别于正常人的重要特征。CD38分子表达与分布在气道平滑肌等。通过CD38分子的酶催化作用生成的环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)来调节细胞内Ca2+的释放而调节细胞收缩。气道平滑肌的收缩能力主要依靠于平滑肌细胞内Ca2+的浓度，CD38分子可以调节细胞内Ca2+的浓度进而影响气道平滑肌的收缩，在哮喘的发病机制中起到非常重要的作用。 本项目重点研究了两种小分子CD38抑制剂，其中一种化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺治疗能够减轻臭氧攻击所造成气道与肺泡病理改变，炎症反应、氧化损伤及气道高反应，且无明显血液毒性与全身性毒副作用。该化合物作为CD38酶抑制剂，可通过抑制Ca2+释放舒张气管平滑肌，对症治疗气道高反应性疾病；我们利用臭氧制作小鼠气道高反应模型，同时给予该化合物的乳化剂灌胃治疗，发现经该化合物治疗的小鼠气道阻力明显降低、动态肺顺应性明显增加、肺病变程度减轻。

项目获国家“863”计划资助。由上海交通大学附属胸科医院牵头，与中国科学院自动化研究所，燕山大学、中国人民解放军海军总医院、北京航空航天大学、北京理工大学和北京集翔多维信息技术有限公司共同完成。 心脑血管疾病是人类的第一杀手，目前的人工手术治疗存在诸多弊端，手术机器人的研究已逐步展开。本课题基于HAM(Human Adaptive Mechatronics)的概念，从人的因素、人机一体化设计、智能控制三个方面对微创血管介入手术机器人进行研究。研究内容包括定位机器人、介入装置、介入操作装置。建立我国微创血管介入手术机器人示范系统，为手术机器人的推广应用奠定基础。 技术参数： 定位机械臂：5自由度；运动部分重20kg；承重6kg； 介入装置：2自由度；重量小于4kg；轴向进给误差小于1%；定位精度1mm；轴向转动圈数任意； 介入操作装置：2自由度；重量小于4kg。 技术创新性： 定位机器人采用单报闸锁死多个关节的被动操作方式，符合手术现场需要； 介入装置能够检测导管/导丝与血管壁之间的阻力，具有独创性； 介入装置能够完成导管、导丝、球囊、支架的递送，是介入装置研究的一个突破； 介入操作装置能够根据导管介入装置检测到的导管/导丝与血管壁之间的阻力产生力反馈，操作医生具有力场感觉。

血管介入手术的最大挑战是人手对柔性导管的精确控制以及医生在射线下工作的个人风险。而基于微纳技术发展起来的微纳机器人体积更小，无需导管，可以由外加磁场实现无线控制，便于远程控制，可以到达导管式介入治疗无法到达的部位，而且对血管伤害小。本项目将面向心脑血管介入治疗，开发磁场控制的微小机器人，以进行精准治疗和定向送药。主要内容包括：电磁场控制系统开发，微纳机器人驱动原理研究，微纳机器人设计和制作，血管假体中验证试验等。目前已经开发了磁场激励系统，并与宣武医院神经内科大夫进行交流，制定两种典型心脑血管疾病的治疗策略。

【发 明 人】刘睿;吴皓;朱蕴菡;程建;卞慧敏;王令充;王欣之【技术领域】本发明涉及一种活性多肽，具体涉及一种从四角蛤蜊软体酶解物中分离得到的具有抑制ACE活性的多肽，属于生物医药技术领域。【摘要】本发明公开了一种血管紧张素转化酶抑制肽及其制备方法和应用，该抑制肽的氨基酸序列为：Leu-Ala-Ser-Pro-Thr-Met。本发明采用现代生化技术手段，对四角蛤蜊中的抑制血管紧张素转化酶的活性成分进行跟踪筛选和评价，通过酶解、超滤、反相高效液相色谱法等纯化方法制备得到，实验结果表明，该抑制肽具有很好的抑制血管紧张素转化酶的作用，具有很好的抗高血压的功效，并且安全性能好，具有很好的应用前景。

王贵学教授近十年来组建了一支以攻克血管内支架关键技术，降低再狭窄和晚期血栓形成为目标的研发团队，在科技部国际科技合作重点项目、国家科技支撑计划重点项目、国家自然科学基金、重庆市科技攻关重大项目和重庆市发改委重大产业化前期关键技术开发项目和重点高新技术项目等的支持下，研制出4种新型血管内支架产品，新型TLM钛合金药物洗脱支架，新型无镍不锈钢药物洗脱支架，新型全降解镁合金血管内支架，细胞涂层与抗体捕获血管内支架。相关技术和方法已经申请中国专利21件，其中发明专利12件获权，实用新型专利3件获权

任何骨科材料能否应用于临床，其自身血管化是关键。本成果在前期研究的基础上，采用多孔聚磷酸钙（CPP）作为基体并掺入微量锶制成掺锶聚磷酸钙（SCPP），重点研究了SCPP的“自促血管化”能力。研究表明，与传统HA等材料相比，低剂量锶的SCPP材料在体外能明显上调相应骨科种子细胞的促血管生成因子的mRNA表达，进而促进这些因子的分泌。体内试验与体外试验的趋势一致，SCPP能促进植入部位骨组织纤维的长入及材料内部细胞的促血管化生长因子的表达，促使新生血管的形成有利骨修复。本成果制备的新型骨科材料制备工艺简单，所用原材料价廉、环保无污染，材料本身本赋予了“血管诱导生成”能力，在骨科材料领域有广泛的应用前景。

小口径人工血管（直径小于 6 毫米）临床可用于冠状动脉心脏搭桥、血液透析、外周血管疾病治疗等。由于再狭窄发生率高，目前国际上没有产品，临床多采用自体血管。目前我国有 2.9 亿心血管病患者，需求量巨大。人工血管的市场大约 10 亿，目前国外产品占 85%。如美国巴德（Bard）公司聚四氟乙烯血管、以色列尼卡斯特（Nicast）公司聚氨酯人工血管等。目前这些产品主要是大口径人工血管。 本产品是基于血管生物学领域国际知名专家、英国伦敦大学国王学院讲席教授徐清波提出的人工血管构建新理论，采用天然细胞外基质并结合材料修饰技术、构建全新一代具有组织再生功能的小口径人工血管。解决血管表面抗凝血和快速内皮化形成等瓶颈问题。同时可实现血管中膜功能型平滑肌再生，以及血管外膜的血管化与神经化网络构建，达到血管长期通畅并实现血管稳态。 所需条件支持：满足医疗器械研发、生产的 GMP 净化空间（面积小于 100 平米），对设备要求较低，无需购置专用设备。后期主要资金需求包括医疗器械注册检验、临床前实验（动物实验）和临床试验。其中注册检和动物实验需要资金约 100 万，临床试验从一期二期至三期，病例数不断增加，所需资金较大。最终报批获得三类医疗器械注册证，如有资金缺口后期还可进行融资。