上海大学通信学院蒋皆恢研究团队联合复旦大学附属华山医院、瑞士伯尔尼大学合作团队于2020年4月22日在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上在线发表论文“Individual brain metabolic connectome indicator based on Kullback-Leibler Divergence Similarity Estimation predicts progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's dementia”。该期刊是核医学领域最具影响力的顶级学术期刊，在JCR及中科院SCI期刊分区为一区Top，2019年其影响因子达7.182。上海大学为第一单位，上海大学通信学院博士生王敏为第一作者，上海大学蒋皆恢副教授和华山医院左传涛教授为共同通信作者。该研究依托上海先进通信与数据科学研究院、上海大学通信学院特种光纤与光接入网重点实验室、特种光纤和先进通信国际联合实验室进行。 阿尔兹海默症(AD)是引起痴呆最常见的老年退行性疾病，其医疗年花费占国内生产总值的1.47%。由于AD疾病进程不可逆转，一旦确诊绝大多数已至中晚期痴呆。药物赖以起效的靶细胞都已经凋亡，更无从谈药效。因此早期诊断和干预已成为临床共识。轻微认知障碍(MCI)为AD痴呆前期，基于MCI临床基线数据对AD转化进行预测，具有重要的临床价值。18F-葡萄糖代谢(FDG)正电子发射断层扫描成像(Positron Emission Computed Tomography, PET)技术，可在体揭示认知下降过程中的大脑代谢水平变化，但是先前的研究多是基于数值分布的量化分析，而忽视了各神经元之间的代谢相关性，这些代谢相关性可能揭示一些常规指标难以发现的微弱病理生理学变化。因此，蒋皆恢研究团队提出了一种新的基于KL散度估计的、个体代谢连接组学方法，并用于对MCI向AD转化预测。基于公共数据库ADNI数据的研究结果表明，该方法在MCI人群分析中具有较高的有效性、稳定性和特异性。使用该方法构建的脑代谢连接组学预测指标，在510例MCI患者中达到了比传统方法更高的预测效果。本研究为揭示脑内代谢连接异常提供了新思路。论文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-020-04814-x

项目简介： 孤独症也称自闭症， 被归类为一种由于神经系统失调导致的发育障碍。全国抽样调查结果， ASD 在 

★软件具有国家版权局颁发的软件著作权登记证书。 ★软件具有省级或国家级检测机构出具的软件产品登记测试报告。 PREP阅读增强训练系统以PASS理论为基础，参照DAS博士的PREP（PASS Reading Enhancement Program）设计思想，结合汉语拼音及汉字特点，以一套完整的汉字阅读障碍训练方案为核心内容的软件管理系统。该系统有两个登录端口：教师端和学生端。 教师端能够帮助特教老师进行学生信息管理、训练过程监控、评估结果和训练结果查询。 学生端主要包括评估部分（瑞文智力评估、阅读障碍筛查、1-5年级识字量测试）和9大训练方案（窗口排序、字母连线、图形连接、矩阵、相关的记忆集合、移动矩阵、追踪、形状设计、句子检验）（提供功能截图）。这些训练方案主要是通过23个flash游戏来实现，每个游戏又分2-3个难度水平。 评估功能：系统可以进行识字量评估、瑞文智力测验、小学生读写障碍测验，测验后自动生成测试报告，主要用于辨别学生存在阅读障碍的原因。 训练功能：包含9项不同类型的训练任务，每项训练任务由普遍任务与过渡任务组成，而且根据任务难度分不同级别，不允许越级训练。每个训练任务由一系列简单有趣的训练活动组成。这些训练活动可以帮助学生改进和提高作为阅读基础的同时加工和继时加工策略，并促进这些认知加工策略在汉语阅读中的迁移。从而避免汉字阅读技能的直接教学，减轻阅读障碍儿童的学习压力。 具体训练方案： 1.窗口排序：分为普遍任务图形窗口排序与过渡任务字母窗口排序，主要锻炼学生按照事物发生的先后顺序进行记忆的能力，并能锻炼注意力。 2.字母连线：分为普遍任务字母连线与过渡任务拼音连线、偏旁部首连线、汉字连线，主要培养学生抗干扰和分心的能力，锻炼学生根据线索进行视觉搜寻的能力。 3.图形连接：分为普遍任务连接形状过渡任务连接汉字。主要训练言语表达能力和短时序列记忆能力。 4.矩阵：分为普遍任务字母矩阵与过渡任务字词矩阵，主要训练记忆广度和位置先后顺序的加工，提高集中注意的能力。 5.相关的记忆集合：分为普遍任务动物拼图与过渡任务拼音搭配、偏旁部首搭配、词语搭配，主要锻炼学生的观察能力和对事物的分析能力。 6.移动矩阵：分为普遍任务图片排列于过渡任务字母排列汉字排列，主要培养学生有效的记忆策略和对语言规则的掌握能力。 7.追踪：分为普遍任务路径追踪与过渡任务穿越商贸城，主要锻炼学生目标追踪和查看地图的能力，培养学生分析问题的能力，以及提升生活技能。 8.形状设计：分为普遍任务形状设计与过渡任务动物排位，主要训练记忆广度，锻炼学生的阅读理解能力，以及培养学生对空间关系的把握能力。 9.句子矫正：分为普遍任务图片匹配与过渡任务词句匹配，主要锻炼学生注视细节的能力，以及对语义概念和关系的理解能力。 32寸嵌入式流线型一体化操作台，配有无线键鼠。

本项目中我们将从分子结构入手，设计开发BODIPY使其不仅可以诊断早期AD，并能干预抑制AD发展，开发出基于BODIPY的阿尔兹海默症人工智能药物，达到AD早期诊断和干预治疗的目的，为临床AD早期诊疗提供理论基础和技术支持。整个研究工作具备以下特点：（1）设计开发近红外BODIPY荧光探针对细胞和活体进行成像可避免生物背景荧光的干扰；（2）BODIPY对与AD早期相关的Aβ寡聚体具有特异响应，为临床前AD早期诊断提供科学依据；（3）BODIPY通过与Aβ聚集的作用点结合，呈现荧光，到达有效诊断的目的，在此基础上Aβ聚集缠结的作用点被BODIOY占据从而达到一定程度上抑制AD发展的目的；（4）将抑制Aβ聚集的天然小分子药物山柰酚与BODIPY有效结合，可进一步提高AD早期诊疗的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶对糖蛋白（称为淀粉样前体蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折叠起始作用点，对Aβ聚集过程起着关键作用。四个β折叠的Aβ通过FF的π-π堆积作用和其它氨基酸之间的氢键作用以面对面的方式排列形成Aβ寡聚物，这是AD早期的重要生理标志，严重损害了大脑的健康。当β折叠的Aβ形成四聚体Aβ寡聚物时，FF几乎被完全暴露，这为近红外BODIPY荧光探针（NB-K）与FF有意组合提供了极好的机会（Scheme 1D），并能够通过荧光信号传输有效地诊测早期AD。Aβ寡聚物沿β折叠链方向逐渐以90°旋转，变成Aβ原纤维，其比Aβ八聚体更大，且与中期/晚期AD有关。当β折叠的Aβ形成原纤维时，疏水性片段（包括FF）聚集在球形结构的核心，大多数FF参与Aβ的自组装并形成球形结构，导致NB-K与Aβ原纤维的结合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ单体表现出更大的自由弹性，这可能导致NB-K对Aβ单体的不良反应。总的来说，NB-K可以有效地分化以响应寡聚体和单体/原纤维，从而达到AD早期诊断的目的。如Scheme 1B所示，FF的两个芳环与NB-K的两个芳环很好地重叠，形成稳定的π-π结构。FF的羧基和氨基进一步促进了NB-K-FF的结合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要区别如下：1）NB-K的分子量约为ThS的三倍。由于更大的空间位阻，NB-K不能进入由芳香环形成的浅槽，因此NB-K不能染色结合Aβ原纤维。 2）Aβ中的NB-K结合基段为FF。当Aβ形成β折叠时，折叠点恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚体。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF几乎完全暴露，结果是NB-K会牢固结合识别响应Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 单体Aβ可以在24小时内衍变形成Aβ寡聚物，在72小时后开始有Aβ纤维形成。硫黄素-T（ThT）是市售检测Aβ原纤维的绿色荧光探针，以它为参照对比NB-K，以实时监测单体Aβ随时间的衍变聚集。在72小时后，ThT荧光强度略有增加，表明Aβ原纤维的形成（Figure 1A, ）。而对于NB-K，荧光强度在10小时后迅速增加，仅在40小时后才达到平稳状态，这表明NB-K缩短了Aβ衍变聚集成核相时间（Figure 1A, ）。 在24小时NB-K荧光强度急剧升高，这应与NB-K阳性Aβ物种有关，即Aβ寡聚体。换句话说，NB-K抑制寡聚体转变为原纤维。此外，使用荧光光谱法评价了NB-K在Aβ寡聚物和原纤维的溶液中区分识别Aβ寡聚物与Aβ原纤维的能力。对于Aβ寡聚物和Aβ原纤维，NB-K荧光分别增强了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT荧光强度并未随Aβ寡聚物而增加，而随Aβ原纤维而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。这说明ThT只对Aβ原纤维有荧光响应信号，而NB-K对Aβ寡聚物有很好的荧光响应信号，相比之下，NB-K对Aβ寡聚物的荧光响应性能高于ThT对Aβ原纤维荧光响应。此外，分别在ThT和NB-K存在下，Aβ单体衍变聚集160小时后，通过SEM观察Aβ单体最终衍变聚集形态。我们发现，在NB-K存在下，Aβ显示出六边形结构（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ显示出复杂的如斑块状的聚集体结构（Figure 1F）。这表明NB-K可能影响Aβ的构象聚集，从而产生有序排列的结构，而ThT对Aβ单体衍变聚集没有良性影响。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的过程中，核心缠结成不溶性的原纤维，周围是由可溶性寡聚物组成的环状结构，这些可溶性寡聚物正在慢慢向原纤维衍变。AD脑组织的ThS / NB-K双重染色清楚地表明了这种现象，如Figure 2所示，Aβ原纤维的ThS绿色荧光染色被Aβ寡聚物的NB-K红色荧光染色所包围。 另外，在正常对照小鼠的脑切片中，未观察到NB-K染色，进一步说明NB-K对Aβ寡聚物的特殊识别性和荧光信号响应性，这对AD早期诊断预防研究无疑是一个有价值的信息。

本品处方来源于江苏丹阳民间验方，起源于清嘉庆年间，世代相传300余年，系在临床治疗骨质疏松症的有效经验方。该方传人与我校合作，经现代中药学研究开发成口服片剂，具有滋肾壮骨、活血化瘀功效，用于预防和治疗骨质疏松。本品巧用方海，具有良好的抗骨质疏松和明显的抗炎镇痛及活血化瘀作用。项目进展已完成工艺研究、质量标准研究、稳定性试验、主要药效学研究、急性毒性试验、长期毒性试验。已获得临床批件，2014年申报临床研究。应用前景 我国有调查显示骨质疏松患者已达1亿。目前40岁以上骨质疏松症的患病率为16％，男性11％，女性20％。随着年龄的增长，尤其是60岁以上的人群，这一疾病的患病率迅速上升到23％。骨折是骨质疏松症最常见最严重的并发症，我国骨质疏松性骨折的增长率占亚洲国家首位。 中草药治疗骨质疏松症具有不良反应少、价格合理、标本兼治等优点，目前已成为国内医药界的研究热点。本品诸药合用，活血化瘀之力专，无耗气伤津之虞，又有续筋接骨，强壮筋骨之功。通过改善骨的形态学、提高骨生物力学性能达到抗骨质疏松作用，在糖皮质激素型和去除卵巢型两种大鼠骨质疏松实验模型中均表现出良好的预防与治疗作用。转让或合作方式建议合作方式临床批件转让或合作开发

【发 明 人】狄留庆；吴皓；陆茵；李伟；徐木金；李莛岐；张科卫；陈文星；李璘；王爱云；赵晓莉；毕肖林；崔小兵；蔡皓；倪美华【摘要】      治疗骨质疏松症的中药复方制剂及制备方法。它由方海、熟地黄、续断、骨碎补、制何首乌、土鳖虫、煅自然铜、当归、川芎、莪术所制成。其制法是：(1)取当归、川芎、莪术水蒸气蒸馏提取挥发油，药渣及少量水提液；(2)取方海、土鳖虫，加水煎煮，水煎液浓缩；(3)取煅自然铜，加醋酸水煎煮，水煎液，滤过，滤液浓缩；(4)取骨碎补、制何首乌、续断、熟地黄，合并制法(1)的药渣，加水提取乙醇沉淀或加乙醇提取，浓缩；(5)将上述所有浓缩液合并浓缩，干燥，粉碎，得浸膏粉；(6)将干浸膏粉碎后，添加适宜的辅料可制成口服液、颗粒剂、胶囊剂、片剂或微丸等。它具有抑制血小板聚集，改善血液循环，提高骨密度，促进骨生长，加快骨质疏松症愈合，缩短愈合时间等功效，是治疗骨质疏松症的理想药物。

Abeta 寡聚体是引起阿尔茨海默症（Alzheimer’s diseases, AD，又称老年痴呆症）早期认知功能障碍和病理改变的重要因素。本项目为研制识别 Abeta 寡聚体的构象特异性单克隆抗体，目的是获得具有我国自主知识产权的特异性识别不同来源的（包括体外合成、培养细胞分泌和脑组织来源）Abeta 寡聚体，对寡聚体的亲和力为单体的 100 倍以上。目前，我们已经得到几株分别针对 Abeta 低分子量、高分子量寡聚体和原纤维的单克隆抗体，进一步的实验正在进行。 本项目的技术创新点为：可识别 Abeta 寡聚体多个构象性表位。 与同类技术产品或成果比较：目前国内外商品化或处于实验室研发阶段的淀粉样Abeta 肽单克隆抗体已经有一些报道，但是大部分针对线性表位，不能够优先识别寡聚体。某些实验室有构象特异性的单克隆抗体，但是还没有明确的早期诊断和治疗效果。比如，国内外开展 AD 研究常用的单克隆抗体 6E10 和 4D8 等，都是针对线性表位，不能够满足特异性识别 Abeta 寡聚体和构象特异的蛋白形式。 Abeta 单克隆抗体 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是国外报道的同类产品，能够分别特异性分辨不同分子量范围的寡聚体、原纤维以及纤维等成分，部分抗体已经应 用到细胞实验和动物实验，初步证明有良好的抵抗氧化应激和改善 AD 转基因动物学习记忆行为障碍的作用。我们获得的单克隆细胞株具有与国外产品相似的生物学活性，可为企业提供大量的不同特异性的单克隆抗体，用于实验室和临床研究。

Abeta寡聚体是引起阿尔茨海默症（Alzheimer’s diseases, AD，又称老年痴呆症）早期认知功能障碍和病理改变的重要因素。本项目为研制识别Abeta寡聚体的构象特异性单克隆抗体，目的是获得具有我国自主知识产权的特异性识别不同来源的（包括体外合成、培养细胞分泌和脑组织来源）Abeta寡聚体，对寡聚体的亲和力为单体的100倍以上。目前，我们已经得到几株分别针对Abeta低分子量、高分子量寡聚体和原纤维的单克隆抗体，进一步的实验正在进行。 本项目的技术创新点为：可识别Abeta寡聚体多个构象性表位。 与同类技术产品或成果比较：目前国内外商品化或处于实验室研发阶段的淀粉样Abeta肽单克隆抗体已经有一些报道，但是大部分针对线性表位，不能够优先识别寡聚体。某些实验室有构象特异性的单克隆抗体，但是还没有明确的早期诊断和治疗效果。比如，国内外开展AD研究常用的单克隆抗体6E10和4D8等，都是针对线性表位，不能够满足特异性识别Abeta寡聚体和构象特异的蛋白形式。 Abeta单克隆抗体NU系列、NAB61、A11以及OC等是国外报道的同类产品，能够分别特异性分辨不同分子量范围的寡聚体、原纤维以及纤维等成分，部分抗体已经应用到细胞实验和动物实验，初步证明有良好的抵抗氧化应激和改善AD转基因动物学习记忆行为障碍的作用。我们获得的单克隆细胞株具有与国外产品相似的生物学活性，可为企业提供大量的不同特异性的单克隆抗体，用于实验室和临床研究。 应用范围： 主要应用于阿尔茨海默症的基础研究、临床诊断与早期防治。目前国际上还没有客观的AD实验室诊断指标和疗效确切的AD单克隆抗体药物。除满足AD发病机制的基础研究外，在本项目的基础上，可以形成AD诊断试剂、普查与筛查试剂盒、抗阿尔茨海默症基因工程药物以及疗效检测手段。我国已进入老龄化社会，据有关部门估算，到2050年，用于AD病人的费用将超过100亿元人民币。本项目的开发与应用，将会为我国有效预防和控制老年痴呆症，提供技术基础，带来很大的市场潜力和经济效益。

XM-136骨质疏松模型/脊椎典型病变模型   XM-136脊椎典型病变模型（骨质疏松模型）由3块切开的腰椎组成，最上面一块腰椎显示正常的腰椎及其骨结构，中间一块腰椎显示轻度骨质疏松症，腰椎有一些变形，最下面一块腰椎显示严重的骨质疏松症， 腰椎已明显变形，呈扁平状。 尺寸：自然大 材质：PVC材料

中试阶段/n该药物以新的骨质疏松症的药物靶点，而且是促进成骨的药物靶点。理论上优于目前所有上市的骨质疏松症治疗药物。产品核心竞争力：通过促进成骨来治疗骨质疏松症的化学药物；目前促进成骨的药物只有PTH，属于蛋白质激素类。目前常用的双膦酸盐类药物属于抑制骨吸收药物，同时严重地抑制了骨形成。除雌激素类外，其它药物也均属于严重抑制破骨细胞活性的药物。成果的社会/经济意义(价值): 如果临床实验成功，属于首创一