EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的肿瘤靶点，与多种恶性肿瘤的发生和发展有关。西妥昔单抗作为靶向EGFR的单克隆抗体药物在转移性结直肠癌的治疗中具有重要地位，其安全性和有效性已在临床上得到广泛验证，已从三线治疗药物跃居至一线治疗药物。 然而，在用药过程中EGFR胞外区耐药点突变的产生大大限制了西妥昔单抗的疗效，其中一些高频点突变如S492R、G465R可使西妥昔单抗完全失去结合EGFR的能力，患者用药后获益大打折扣。当前临床上仍缺乏有效的抗体新药应对EGFR胞外区点突变介导的西妥昔单抗耐药问题。 因此，探索高效率的抗体药物开发策略用于开发能够有效逆转EGFR胞外区点突变耐药的抗体新药，并应对临床上越发频现的因靶标受体发生点突变而导致的耐药是迫切需要解决的临床问题。 研究团队针对行业痛点开发了计算机辅助设计的抗体快速定向进化技术，发现西妥昔单抗可变区上的一个或两个点突变即可逆转多种EGFR的获得性点突变耐药，西妥昔单抗突变体可完全恢复对耐药点突变受体的结合能力，同时保留原有抗体的其他生物学功能（如CDC、ADCC），从而以最小改动最大限度保留了抗体突变体的成药性。该技术为临床上获得性点突变耐药提供了高效率解决方案，可极大加快抗体新药研发进程。

非甾体抗炎药 NSAIDs 作为临床上使用最多的抗炎药物，其严重的胃肠道不良反应，及长期使用升高平均动脉压的副作用限制了其在临床上的应用。而内源性 H2S 具有良好的抗炎作用，其抗炎途径与NSAIDs 不同；且其具有良好的胃肠道保护作用及扩张血管，降低血压的生理活性。所以把 NSAIDs 与外源性 H2S 供体进行结构组合，得到一类新型的抗炎药物。 

技术分析（创新性、先进性、独占性） （1）耐药菌感染已经成为危害公共安全和人类健康的重大疾病 近年来，随着抗菌药物的增加和广泛应用，细菌耐药性问题日益突出，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌、多种耐药性结核杆菌(MDRMT) 等超级耐药致病菌相继产生和扩散，严重危害公共安全和威胁人类健康，减少耐药菌株的生成和研制新的抗菌药物不仅成为医药界必须解决的重大问题，而且引起了国际社会和各国政府的高度关注。2014年，WHO首次发布了全球抗生素耐药报告；2016年，联合国在纽约联合国总部召开“抗生素耐药性问题高级别会议”，WHO再次发布报告，全面审视了全球的耐药菌情况。2016年在杭州举行的二十国集团（G20）领导人峰会，专门提出要推动全球应对抗生素耐药性问题。美国、中国等国家高度重视耐药菌的危害和防控，美国政府2015年制定了为期5年的抗击耐药细菌国家行动计划；中国政府制定了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016 —2020 年）》。耐药菌感染，已经成为危害世界公共安全和人类健康的重大疾病。 （2）中医药防治感染性疾病具有确切的疗效和明显的优势 感染性疾病在中医典籍中常被称为外感疾病，有外感热病、伤寒、温病、温疫等称谓。几千年来，中医药为中国人民的健康，尤其是在预防和控制感染疾病方面做出了重大贡献。中药药效物质研究是中药实现现代化和国际化的突破口，《“十三五”中医药科技创新专项规划》明确了中药药效物质研究是国家中长期重点关注的内容之一，强调发展前沿关键技术与创新方法的重要性；同时要求在中医药原创思维的指导下，加强系统生物学、合成化学、大数据等多学科前沿技术与中医药的深度交叉融合，促进中医药研究策略的优化和复杂系统研究方法学上的变革，解决当前中医药的研究瓶颈问题。 （3）项目建立了中药防治耐药菌创新药物发现新模式 项目建立了以“方-病证-菌”、“药-病证-菌”、“有效部位-病证-菌”、“有效成分-病证-菌”和“结构-网络-靶标”的中药防治耐药菌创新药物发现的新模式，建立了抗耐药菌创新药物发现与评价的技术体系和平台，为解决日益严重的细菌耐药性问题提供新思路、建立新体系、开发新药物。 抗耐药菌创新药物发现新平台 项目建立中药防治耐药菌创新药物发现新模式，基于计算机辅助设计的防治耐药菌创新中药发现；基于高通量高内涵筛选的防治耐药菌创新中药发现；基于网络药理学的防治耐药菌创新中药发现；基于新靶点的防治耐药菌创新中药发现，突破了中药防治耐药菌新品种的评价技术：基于病证菌模型的创新中药评价；基于毒效整合的创新中药评价。 （4）筛选出中药防治耐药菌候选药物两个 ① 基于“方-病证-菌”、“药-病证-菌”、“有效部位-病证-菌”理念筛选出中药五类新药1个-广藿香油 通过前期对大量中药方剂抗耐药菌活性进行筛选，发现广藿香在大量具有抗耐药菌活性的中药方剂中都有出现，初步活性测试也表明，中药广藿香具有较强的抗耐药菌效价。进一步研究还发现广藿香水提物和醇提物的抗耐药菌效果远不如广藿香油，因此广藿香油是广藿香抗耐药菌活性的有效部位。 广藿香油的药效学研究 针对广藿香油能“芳香化湿”治疗阴道炎的临床应用，我们通过构建家兔阴道炎模型、大小鼠阴道炎模型、原发性痛经模型、斑马鱼血管损伤模型、多种动物离体子宫模型等，通过细菌筛选、细胞筛选等试验平台，借助超高分辨率激光共聚焦显微镜、高内涵成像系统、流式细胞仪等先进设备对广藿香油治疗阴道炎的物质基础、量效关系、药理作用机理等进行了研究，表明广藿香油对于阴道炎具较好的治疗效果。随后项目对广藿香油栓剂的制备工艺、质量标准草案等进行了研究制定，并对药理作用与毒理进行了评价。 ② 基于“有效成分-病证-菌”理念筛选出抗耐药菌新药1个-广藿香酮共轭取代衍生物（CDPC-B7）片剂 广藿香酮是广藿香油的有效成分之一，具有多种生物活性，包括胃肠道调节功能、抗炎和抗菌等作用。经实验证明，广藿香酮能够抑制白色念珠菌（Candida albicans）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、黑根霉菌（Rhizopus nigricans）和其他真菌，体内研究表明对大肠埃希菌（E. coli）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）均有抑制作用。而且，广藿香酮单体对棒状杆菌和金黄杆菌的最小抑菌浓度小于0.098 μg/mL。经药代动力学研究表明，广藿香酮具有良好的口服吸收效果。 为了进一步优化药物抑菌疗效，降低毒副作用，我们利用分子对接以及网络药理学等方法，研究了广藿香酮复杂的抗菌作用机制和抗菌作用的靶点。并通过基于靶点药物设计方法，针对性的设计了一类能与靶点紧密结合的广藿香酮创新衍生物，并通过借助有机合成方法学手段对化合物合成工艺进行了设计和优化，实现了创新广藿香酮衍生物库的构建。随后通过抗菌活性验证、片剂制备工艺、质量标准草案等进行了研究制定，并对药理作用与毒理进行了评价。

通过基因芯片鉴定膀胱癌干细胞相关的lncRNAs，发现lncRNA LBCS在膀胱癌干细胞和癌组织中明显低表达，临床相关性分析发现LBCS与分级、分期呈负相关，与总体生存和无疾病生存呈正相关，是生存预后的独立预测因子。体内外的功能学实验发现LBCS能抑制膀胱癌干细胞的干性、成瘤和化疗耐药。机制研究发现LBCS能结合并介导hnRNPK和EZH2形成复合物，并募集该复合物到SOX2启动子上调控H3K27me3，从而抑制干性基因SOX2的表达。进一步研究表明SOX2在膀胱癌中高表达，与高分级和预后不良密切相关，SOX2是促进膀胱癌细胞的干性和化疗耐药的关键基因。       该研究首次发现lncRNA LBCS在膀胱癌干细胞的自我更新和化疗耐药中发挥重要的抑癌基因作用，上调LBCS能抑制膀胱癌成瘤和增加化疗敏感性。LBCS-hnRNPK-EZH2-SOX2调控轴有望成为干预膀胱癌化疗耐药的新治疗靶点。本研究为靶向膀胱癌干细胞治疗和提高膀胱癌化疗敏感性提供科学依据和新思路。

骨素是从鲨鱼鱼翅骨中提取的。

海藻素是以泡叶藻、马尾藻为原料，采用先进的提取工艺精制而成，提取海藻中丰富的矿物质及微量元素等成分，同时还含有一定数量的多酚化合物、海藻多糖和大量的生长调节因子，如细胞分裂素、生长素、赤霉素、甜菜碱、多胺等，极大的保留了纯天然活性成分。这些纯天然的活性成分，可刺激植物内非特异性活性因子的产生和调节内源激素的平衡，促进植物的光合作用协调生长发育，提高其生命活力和对病、虫、旱、涝、低温等逆境的抗性。 海藻素属于天然萃取物，无毒无害，无副作用的最佳植物营养食物，促进种子萌芽和幼苗生长、提高作物产量、改善作物品质、提高作物抗旱性、增效氮素等功效。可与其他肥料复配成新型的固体或液体肥，也可以通过海藻素中的多糖与农药（强碱性农药除外）形成复合体，是一种很好的农药稀释增效剂，也显著提高药效并延长药效期。 海藻素的五大特点  海藻素比传统肥料营养全面，作物施用后生长均衡，增产效果显著，且极少出现缺素症。 海藻素以天然海藻为主要原料，含有大量从海藻中提取的有利于植物生长发育的天然生物活性物质和海藻从海洋中吸收并富集在体内的矿物质营养元素，包括海藻多糖、酚类多聚化合物、甘露醇、甜菜碱、植物生长调节物质（细胞分裂素、赤霉素、生长素和脱落酸等）和氮、磷、钾及铁、硼、钼、碘等微量元素。此外，为增加肥效和肥料的螯合作用，部分产品还溶入了适量的腐殖酸和适量微量元素，可满足作物生长各阶段对营养的需求。 海藻素中含有大量抗病因子及特殊成分，肥药双效。作物施用后抗逆抗病性显著增强，叶面喷施可提高农药效果。  海藻素中含有的海藻多糖及低聚糖、甘露醇、酚类多聚化合物、甜菜碱、海藻酸及天然抗生素等物质，具有显著的抑菌抗病毒、驱虫效果，真正起到肥药作用，大幅增强作物的抗寒、抗旱、抗病、抗倒伏、抗盐碱能力，对疫病、病毒病、炭疽、霜霉、灰霉、白粉病、枯萎病等产生较强的抗性。此外，海藻素中的海藻酸可以降低水的表面张力，在植物表面形成一层薄膜，增大接触面积，使水溶性物质比较容易透过茎叶表面细胞膜进入植物细胞，使植物最有效地吸收海藻提取液中的营养成分。如果把海藻素和杀虫剂、杀菌剂混合使用，具有增效作用，可降低喷洒费用。  海藻素中含有大量的高活性成分，植物易吸收。作物施用后长势旺盛，可明显提高产量及作物的品质。  海藻中所特有的海藻多糖、海藻酸、高度不饱和脂肪酸等物质，具有很高的生物活性，可刺激植物体内非特异性活性因子的产生。同时，海藻素中还含有天然植物生长调节剂，如：生长素、细胞分裂素类物质和赤霉素等，其比例与陆生植物中各激素比例相近，具有很好调节内源激素平衡的作用。作物施用后，产量及品质明显提高，叶菜类增产20%以上，粮食作物增产15%以上，果树增产10%～30%，同时使一级果的数量增加到80%以上，能明显提高烟草、棉花、花卉等经济作物品质，尤其是对大棚蔬菜作物，增产增值效果十分显著。  海藻素含有丰富的有机质及缓释因子，肥效长，可改善土壤微生态、活土促根及抗重茬。  海藻素可直接使土壤或通过植物使土壤增加有机质，激活土壤中的各种有益微生物。这些微生物可在植物、微生物代谢循环中起着催化剂的作用，使土壤的生物效力增加。植物和土壤微生物的代谢物可为植物提供更多的养分。同时，海藻多糖形成的螯合系统可以使营养缓慢释放，延长肥效。另外，它含有的天然化合物如海藻酸钠是天然土壤调理剂，能促进土壤团粒结构的形成，改善土壤内部孔隙空间，协调土壤中固、液、气三者比例，恢复由于土壤负担过重和化学污染而失去的天然胶质平衡，增加土壤生物活力，促进速效养分的释放，有利于根系生长，提高作物的抗逆性及抗重茬能力。 海藻素天然安全无公害。  传统的化学肥料肥效单一、污染严重，长期使用会导致土壤结构被破坏。海藻素属天然海藻提取物，与陆生植物有良好的亲和性，对人、畜无毒无害，对环境无污染，具有其他任何化学肥料都无法比拟的优点，在国外被列入有机食品专用肥料。海藻素聚合了海洋中多种活性物质，具备营养全面、抗病增产、活土、无公害等许多优点，是真正符合现代农业发展方向的好肥料。

Ø 大蒜素软胶囊和大蒜素片的药理作用很广：1）抗菌作用：大蒜素对葡萄球菌、脑膜炎双球菌、肺炎双球菌、链球菌、白喉杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、结核杆菌、霍乱弧菌等均有明显的抑致或杀灭作用。2）对心血管的作用：大蒜素对饲胆固醇引起家兔高胆固醇血症，高血液凝固性和主动脉脂质沉积具有保护作用。并有降低血胆固醇、三酸甘油酯和脂蛋白的作用。3）抗癌和提高免疫力作用：对肺部和消化道的霉菌感染有抑制作用，大蒜与肿瘤抽出物相混时，瘤组织发育受阻。大蒜中还含有激发人体巨噬细胞吞噬力的有效成

产品种类：以甘薯花青素为主要成分的具有抗衰老和抗疲劳增强体质作用的营养保健品产品。 产品用途：甘薯花青素能有效清除人体内多余的自由基，具有超强的延缓衰老和增强免疫力的作用。抗氧化、抗过敏、抗疲劳增强体质、改善亚健康状态延缓衰老、改善烦躁易怒、头昏乏力、记忆力减退等症状。 产品特点：花青素是纯植物性营养素，具有非常强的体内活性。实验证明，其抗自由基氧化能力是维生素E的50倍，维生素C的20倍。 与其它植物来源的花青素相比，甘薯花青素具有原料来源方便、廉价、低成本、无污染等特点，且稳定性好，抗光氧化性较强, 吸收迅速完全，口服20分钟即可达到最高血液浓度，代谢半衰期达7小时之久。作为药用植物资源具有广阔的开发应用前景。基于抗衰老的分子生物学、花青素药理学和分子信号转导通路等研究的成果、进展和问题，我们从影响衰老发生发展过程中组织细胞存活以及功能正常与否这一关键问题出发，结合体内外的实验，系统而深入地研究了甘薯花青素抗衰老的作用，并从整体行为药理学、生物化学和分子生物学等不同层次上全面综合研究这类物质抗衰老作用的分子生物学机制。 开发单位：江苏师范大学江苏省药用植物生物技术重点实验室

【项目来源】江苏省中医药局中医药科学技术研究专项项目“养肝化瘀法治疗HBsAg阳性肿瘤患者化疗肝损害的临床研究”，编号H05166。 【类    别】中药新药六（2）类。 【剂    型】微丸胶囊剂。 【处方来源】南京中医药大学中医内科学资深专家教授经验方。处方特色：根据中医理论和临床经验，创新性提出毒瘀伤肝为导致HBV相关性肝癌的病机关键，确立养肝化瘀解毒为防治HBV相关性肝癌的治疗原则，研制成新的抗癌辅助治疗中药微丸制剂豆楮素。处方组成：楮实子等4味中药扶正抗癌有效组分。 【功能主治】养肝化瘀、解毒利湿、抗癌。主治肝癌、癌性腹水、药物性肝损害。 【主要技术指标】 1、    临床疗效： ①对肝癌腹水的疗效：治疗18例，完全缓解8例，部分缓解9例，无效1例，总有效率为94.4%。治疗后患者尿量增加，腹胀减轻，精神逐渐振作，治疗后肝功能明显改善。②对药物性肝损伤的疗效：4周为1疗程，治疗62例，结果显效42例，有效19例，无效1例，总有效率为98.4%。  2、抗癌活性： 豆楮素对小鼠移植性肝癌Heps的抑瘤率可达46.85%；豆楮素对DEN诱发大鼠肝癌的抑制率可达37.14%；豆楮素对HepG2、SMMC-7721肝癌细胞的生长抑制率分别可达91.48%、88.64%。 3、药物毒性： 从药物组成及临床观察表明，豆楮素未见毒副作用。 【推广应用前景】 豆楮素具有明显的抗癌、保肝、消腹水等作用，是辅助抗癌治疗，延缓癌症发展，改善癌症患者生存质量的理想药物。由于癌症发病率和死亡率均很高，所以豆楮素具有非常好的推广应用前景。 【进展情况】已完成临床前部分研究工作；已获申请发明专利证书。

【项目来源】1、江苏省教育厅自然科学基金资助项目“龙芝藻治疗恶性肿瘤的临床和实验研究”，编号96054；2、江苏省基础研究计划（自然科学基金）重点资助项目“抗肿瘤中药有效物质与作用机制研究”，编号BK2002201；3、江苏省中医药局中医药科学技术研究专项项目“补虚化毒方对原发性肝癌患者血浆代谢物组学的影响”，编号：H05162。 【成果鉴定】经江苏省科技厅组织专家鉴定，达到国内领先水平；2000年获江苏省中医药科技进步二等奖。 【类    别】中药新药六（2）类。 【剂    型】微丸胶囊剂。 【处方来源】南京中医药大学中医内科学资深专家教授经验方。处方特色：根据“养正积自消”的中医理论，创新性提出“补精抗癌”的中医理论观点，确立以补益精气为主、以化毒通络为辅的抗癌治疗大法，研制成新的抗癌辅助治疗中药微丸制剂灵草素。 【处方组成】冬虫夏草菌丝等4味中药扶正抗癌有效组分。 【功能主治】补益精气、化毒通络、抗癌止痛。主治肝癌、肺癌等。 【主要技术指标】 1、    临床疗效： ①治疗原发性肝癌100例，癌灶瘤体近期稳定率73%；生存质量有效稳定率79%；癌痛总缓解率89%；生存期有效率84%；无骨髓抑制及消化道不良反应，无药物过敏。②治疗肺癌等恶性肿瘤50例，癌灶近期部分缓解率8%，瘤体稳定率82.0%；生存质量有效稳定率90%；临床证候有效改善率85%；临床无骨髓抑制及消化道不良反应，无药物过敏。③治疗消化道肿瘤化疗毒副反应30例，对化疗细胞免疫功能降低的治疗有效率为90%；对化疗周围血白细胞减少的治疗有效率为93%；对化疗肝功能损害的治疗有效率为93%。  2、抗癌活性： 灵草素对小鼠肿瘤S180的抑制率可达53.34%；灵草素对小鼠肝癌H22的抑制率可达54.02%；灵草素对小鼠移植性肿瘤Heps的生长抑制率可达49.98%，其疗效优于平消胶囊。 3、药物毒性： 急性毒性试验表明，灵草素经口给药的小鼠最大给药量为48g/kg。如按临床成人每日口服4.8g/50kg计算，则该药小鼠1日灌胃给药量为临床成人1日口服量的500倍。    【推广应用前景】 灵草素具有明显的抗癌、保肝、补精血、增强免疫、止痛等作用，是辅助抗癌治疗，延缓癌症发展，改善癌症患者生存质量的理想药物。由于癌症发病率和死亡率均很高，所以灵草素具有非常好的推广应用前景。    【进展情况】已完成临床前部分研究工作；已获发明专利证书。