本发明公开了一种靶向降解p300/CBP蛋白的化合物及其合成方法和应用，涉及药物化学技术领域。本发明首次提供了一种利用SuFEx反应构建蛋白水解靶向嵌合体以及其它双功能分子的方法；本发明采用化合物CPI644的氟代磺酸酯和磺酰氟类似物作为p300/CBP蛋白配体，并通过SuFEx反应与预先引入以不同长度的烷烃作为连接臂的E3泛素连接酶配体5‑OH和4‑OH沙利度胺进行连接，制备了两个系列12个PROTACs分子；本发明设计的PROTACs分子具有降解p300/CBP蛋白的能力，并且PROTACs分子可以在人乳腺癌细胞中浓度依赖性地降解p300/CBP蛋白；这些PROTACs分子表现出了较好的抗肿瘤效果，在肿瘤的诊断及治疗方面有广阔的应用前景。

本发明公开了一种水稻孕穗期耐冷性相关蛋白CTB4a及编码基因与应用。本发明提供了一种蛋白，是如下1)或2)： 1)序列表中序列2所示的蛋白质； 2)将序列表中序列2所示的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能由序列2衍生的蛋白质。 本发明的实验证明，本发明克隆了一个新的正向调控水稻孕穗期耐冷基因CTB4a，将其转入野生型水稻中，表现出孕穗期耐冷，为水稻的耐冷品种选育提供基因资源。

b0,+AT-rBAT是人体内的一种氨基酸转运蛋白复合物，属于异源多聚体氨基酸转运蛋白（HAT）家族。异源多聚体氨基酸转运蛋白，由轻链蛋白和重链蛋白构成。b0,+AT是其中的轻链蛋白，负责转运底物。而rBAT是其中的重链蛋白，具有负责轻链蛋白细胞膜定位（即将轻链蛋白“护送”到细胞膜上）和维持轻链蛋白的稳定性的作用。 b0,+AT主要分布于小肠和肾脏中。b0,+AT或者rBAT的突变，会诱发胱氨酸尿症，一种先天性遗传疾病。患者尿路中常有胱氨酸结石形成，造成肾绞痛，可引起尿路感染和肾功能衰竭。该病作为一种隐性遗传疾病在人群中的发病率约为1/7000，属于罕见病的一种。研究b0,+AT-rBAT的最新研究成果，揭开了胱氨酸尿症发病的分子机理。复合物的结构和功能，将能帮助我们认识胱氨酸尿症，为可能的治疗方案提供线索。 本项研究工作在全世界首次解析了b0,+AT-rBAT的高分辨率电镜结构。结构显示，b0,+AT蛋白与rBAT蛋白首先形成异源二聚体分子，然后两个异源二聚体分子通过rBAT蛋白的相互作用再进一步形成一个二聚体。体外转运实验表明rBAT蛋白对b0,+AT蛋白的转运活性是必需的；也就是说，b0,+AT要正常发挥转运功能，需要有rBAT蛋白的存在。这与周强实验室2019年解析的LAT1-4F2hc复合物相似。LAT1-4F2hc复合物同属HAT家族，其中的4F2hc蛋白是LAT1蛋白发挥转运活性所必需的。 同时，该研究也首次解析了b0,+AT-rBAT和它的天然底物精氨酸的复合物的冷冻电镜结构，解释了它的底物识别机制。如果把b0,+AT-rBAT复合物比做生物膜上的一艘船，那么被转运的精氨酸，可以被理解为“货物”。研究人员通过解析b0,+AT-rBAT与底物的复合物的结构，可以了解该“货物”如何加载到船上的——这个过程，即为“识别机制”。 在底物结合点附近，科研团队还鉴定出了底物结合位点附近的一个转运调控区域。通过点突变和同位素转运实验，他们证明了该转运调控区域对于b0,+AT-rBAT的转运功能至关重要。西湖大学黄晶实验室采用了分子模拟的方式，亦验证了该区域的重要性。 对于b0,+AT-rBAT复合物突变而导致的胱氨酸尿症，基于上述研究，研究团队进一步揭开了该疾病发生的机理。通过分析已解析出的b0,+AT-rBAT的高分辨率结构，研究人员对突变的位点进行了准确定位，并对这些位点进行了体外生化实验的验证。结果显示，b0,+AT-rBAT的关键位点的突变影响了氨基酸转运的活性，造成了胱氨酸尿症。

本发明公开了一种具有抗氧化和抗炎功效的重组海洋蛋白及其制备方法与应用。该发明通过合成生物学技术，成功构建了由多重海洋生物蛋白组成的重组海洋蛋白，其包含众多活性功能氨基酸，具有显著的抗氧化和抗炎功效。所述重组海洋蛋白的制备方法为，使用同源重组法将所述重组海洋蛋白的编码基因与载体连接，构建重组表达载体，导入枯草芽孢杆菌中，构建重组枯草芽孢杆菌，将其接种至发酵培养基中发酵，即得。本发明的重组海洋蛋白具有显著优异的抗炎和抗氧化效果，还为抗氧化和抗炎领域提供了新的解决方案，具有广阔的应用前景。

在传统贵金属（金、银等）之外发掘出具有高性能等离激元效应的非金属新材料，是当前等离激元学基础研究及应用研发的一个热点与难点。金属氧化物半导体材料具有丰富可调的光、电、热、磁等性质，对其采取氢化处理可有效修饰其电子结构，从而获得丰富可调的等离激元效应；此处的一个关键性挑战在于如何显著提高金属氧化物半导体材料内禀的低自由载流子浓度。基于该研究团队新近发展的、理论模拟计算指导下的电子-质子协同掺氢策略，在本工作中研究人员采用简便易行的金属-酸溶液原位联合处理方法实现了金属氧化物MoO3半导体材料在温和条件下的可控加氢（即实现了“本征半导体→准金属”的可控相变），从而突破性地大幅提升了该材料中的自由载流子浓度。研究表明，氢化后的MoO3材料中自由电子浓度与贵金属相当（譬如H1.68MoO3：~1021cm-3；Au/Ag：~1022cm-3），这使得该材料的等离激元共振响应从近红外区移至可见光区，且兼具强增益及可调性。结合第一性原理模拟计算和以超快光谱为主的多种物性表征，研究人员进一步揭示出该协同掺氢所导致的准金属能带结构及相应的等离激元动力学性质。作为效果验证，研究人员在一系列表面增强拉曼光谱（SERS）实验中证实该材料表面等离激元局域强场可使吸附的罗丹明6G染料分子的SERS增强因子高达1.1×107（相较于一般半导体的104⁓5和贵金属的107⁓8），检测灵敏限低至纳摩量级（1×10-9mol L-1）。 这项工作创新性地发展出一种调控非金属半导体材料系统中自由载流子浓度的一般性策略，不仅低成本地实现了具有强且可调的等离激元效应的准金属相材料，而且显著地拓宽了半导体材料物化性质的可变范围，为新型金属氧化物功能材料的设计提供了崭新的思路和指导。

项目成果/简介:在传统贵金属（金、银等）之外发掘出具有高性能等离激元效应的非金属新材料，是当前等离激元学基础研究及应用研发的一个热点与难点。金属氧化物半导体材料具有丰富可调的光、电、热、磁等性质，对其采取氢化处理可有效修饰其电子结构，从而获得丰富可调的等离激元效应；此处的一个关键性挑战在于如何显著提高金属氧化物半导体材料内禀的低自由载流子浓度。基于该研究团队新近发展的、理论模拟计算指导下的电子-质子协同掺氢策略，在本工作中研究人员采用简便易行的金属-酸溶液原位联合处理方法实现了金属氧化物MoO3半导体材料在温和条件下的可控加氢（即实现了“本征半导体→准金属”的可控相变），从而突破性地大幅提升了该材料中的自由载流子浓度。研究表明，氢化后的MoO3材料中自由电子浓度与贵金属相当（譬如H1.68MoO3：~1021cm-3；Au/Ag：~1022cm-3），这使得该材料的等离激元共振响应从近红外区移至可见光区，且兼具强增益及可调性。结合第一性原理模拟计算和以超快光谱为主的多种物性表征，研究人员进一步揭示出该协同掺氢所导致的准金属能带结构及相应的等离激元动力学性质。作为效果验证，研究人员在一系列表面增强拉曼光谱（SERS）实验中证实该材料表面等离激元局域强场可使吸附的罗丹明6G染料分子的SERS增强因子高达1.1×107（相较于一般半导体的104⁓5和贵金属的107⁓8），检测灵敏限低至纳摩量级（1×10-9mol L-1）。 这项工作创新性地发展出一种调控非金属半导体材料系统中自由载流子浓度的一般性策略，不仅低成本地实现了具有强且可调的等离激元效应的准金属相材料，而且显著地拓宽了半导体材料物化性质的可变范围，为新型金属氧化物功能材料的设计提供了崭新的思路和指导。

糖尿病性血管病变是导致患者致残和死亡的主要原因，目前糖尿病性外周血管病变 的形态病理学资料尚不完善，且发病机制尚未完全阐明，治疗方法也有待提高。 该课题利用动脉造影方法，直接观察糖尿病外周血管病变的形态学特征，为认识该 病变提供形态学基础。同时为部分患者实施介入治疗，以改善患者外周肢体的血供，从 而尽可能地保留肢体。该研究还采用了简单而易行的方法（静脉闭塞试验了解内皮 t PA 和 NO 储备释放功能以及超声法检测血管舒张功能）以判断血管的的内皮功能，有助于 了解血管病变的程度和预后。此外，采用基因芯片和免疫组化技术进行糖尿病性血管病 变的分子生物学研究，为临床上阐明糖尿病性血管病变的发病机制提供了理论根据。同 时利用此技术观察了糖尿病鼠外周血管在使用他汀药物时的基因谱差异性表达，及其相 关蛋白的表达，旨在循环医学证据的基础上阐明糖尿病使用他汀治疗外周血管病变的分 子学改变，从而说明糖尿病患者使用他汀的合理性和不同类别他汀的有效性，为糖尿病 患者的血管病变预防治疗提供依据。 该研究从不同层次探讨了糖尿病性外周血管病变的状况，有助于认识糖尿病外周血 管病变的发病规律，为诊断和治疗提供了合理方法和理论依据。经专家讨论认为该研究 达到国内先进水平。

小分子代谢物和蛋白的相互作用在各种生物学过程中都发挥着至关重要的作用，发展 化学蛋白质组学技术 系统分析蛋白-代谢物相互作用网络可以促进对其生物学意义的理解。衣康酸是近年来在巨噬细胞中发现的一类具有显著抗炎活性的代谢小分子 ,   但其抗炎机制尚不明确 。由于衣康酸具有一个α,β不饱和羧酸的结构，理论上它可以通过迈克尔加成反应共价修饰到蛋白质的半胱氨酸残基上。 此前，两个课题组 合作发现，用于非天然糖代谢标记的全乙酰 化叠氮糖 探针，在细胞中可以通过 无酶催化形式标记蛋白质组中大量的半胱氨酸位点 (Qin W., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2018.) 。 基于该反应，两个课题组在本工作中合作 开发了 新一代 特异性 半胱氨酸标记 糖 探针1-OH-Az ，并结合定量化学蛋白质组学技 术， 成功 地在 巨噬细胞蛋白质组中 鉴定到 260个衣康酸修饰的半胱氨酸位点 。作者进一步分析 发现糖酵解中的三个关键酶ALODA，GAPDH和LDHA 都 可以被衣康 酸修饰，其中 最 上游的ALDOA 蛋白中两个半胱氨酸（ Cys73和Cys339 ） 上 在被脂多糖刺激的巨噬细胞中发生了 内源的衣康酸修饰。 生化 和细胞 实验表明 衣康酸可以 通过修饰这两个半胱氨酸残基 显著地抑制ALDOA的催化活性， 进而 抑制巨噬细胞 内 的糖酵解通路， 从而 发挥抗炎活性。

研发阶段/n本成果针对兽用抗菌药物残留和动物源产品安全等问题，建立了三种能同时快速检测动物可食性组织或尿中五类抗菌药物(青霉素类、大环内酯类、四环素类、氨基苷类、氟喹诺酮类〉残留的微生物学方法一抗菌药物残留快速拭子检测法(FAST)、现场拭子检测法(STOP)和活体拭子检测法(LAST)，各项技术指标符合国家有关规定。以上述方法为基础研制出相应的三种试剂性能指标与国际上同类试剂盒相当，与仪器分析法(HPLC)具有良好的相关性。经多家单位的复核和应用证明，三种试剂盒的准确度、精密度和灵敏度能满足兽药残