一、项目分类 重大科学前沿创新 二、成果简介 间质性肺疾病（ILD）是常见的呼吸系统疾病，特发性肺纤维化（IPF）是ILD中最常见也最为严重的疾病类型。IPF是一种进行性发展、致死性、病因及发病机制未明的间质性肺疾病。该疾病多发于老年人，患者从诊断建立到死亡的中位生存时间仅为2～3年，5年病死率为70%～80%。随着老龄化社会的进展与环境的持续恶化，IPF患病人群呈不断上升趋势。保守估计目前全球患病人数约5000万，我国患病人数约60万，年死亡病例达40000例。截止到2017年，国内外批准上市用于治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。这两种药物可以延缓肺功能下降速度，但是无法逆转病情进展、有效提高患者生存期，而且对一部分患者具有相当大的副作用，晚期常需要肺移植，医疗花费巨大。因此目前迫切需要开发更加安全可靠、疗效确切、价格合理的治疗特发性肺纤维化的新药。 项目研究基础 研发平台：依托南开大学药物化学生物学国家重点实验室-天津市首个肺纤维化药物研发平台，该平台拥有全套的药物研发所需的各种大型仪器和检测设备，标准的细胞间和动物房，硬件设施完善。 批件申报经验：项目组在国家重大专项十二五平台和肺纤维化药物研发平台支持下申报获批南开大学首个肺纤维化临床批件：多西环素治疗继发性肺纤维的临床批件（化药原1.6类），批件号为2017L01323。 IPF药物研发梯队级候选化合物：项目组已建立完善的肺纤维化药物细胞筛选体系和动物药效评估体系，拥有具有自主知识产权的多个天然产物衍生物化合物库，目前已筛选多达500个化合物，有一系列化合物显示出良好药效，且已申报相关专利。 项目优势 项目组发现TGF-β1信号通路在肺纤维化发病过程中起着重要的中心调控作用，因此有针对性地以TGF-β1／Smad信号通路为靶点建立了细胞水平的高通量药物筛选体系，及体外细胞模型和体内动物模型的IPF药物评价体系，并通过半合成的手段获得了具有自主知识产权的天然倍半萜衍生物库，随后利用动物药效学模型进行验证，一共得到15个活性化合物（Hits）。对TGF-β1的活性化合物CP0105结构进行优化，得到先导化合物CP0116。已申请相关专利2项。 药物动力学预实验研究：候选药物分子CP0116经口服吸收迅速，生物利用度为76.9%，与血浆蛋白结合率低（小于1%），血浆半衰期约为2小时，药物分子12小时清除干净。主要经肝，肾代谢。 毒理学预实验研究：急毒预试验结果显示，一次性对小鼠（n=10）灌胃给药CP0116（2000mg/kg），48小时内无一死亡，与对照组相比，无异常。长毒预试验结果显示，对小鼠（n=10）连续灌胃给药CP0116（100mg/Kg）55天，给药组老鼠无一死亡，与对照组相比，未观察到任何毒性作用。 药效学研究：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低18%，纤维化面积减少25%；同剂量CP0116给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低26%，纤维化面积减少48%，药效结果优于吡非尼酮组。 药学研究：CP0116结构稳定、收率稳定、纯度可达98%以上，小试工艺已经开发完成。

（专利号：ZL 201310414136.2） 简介：本发明提供了一种套筒类零件内表面微凸起电解加工方法，属于电解加工领域。该方法利用微小群孔结构的弹性绝缘薄板，其面向零件一面进行导电化处理，并将其导电层与弹性绝缘薄板组成工具阴极，套筒类零件作为工件阳极，阴、阳极之间充满电解液，阳、阴极分别与电源的正、负极连接，进行电解加工，在套筒类零件内表面制造出微凸起结构。采用本发明的电解加工方法，能够在套筒类零件的内表面形成微

我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶，同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加，但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明，CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用，对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

一、项目简介 以简便而行的方法合成水溶性二甲硝咪唑盐，收率达95%以上。二、主要技术性能指标 产品mp 182—185℃，含量≥99%

采用新型反应技术撞击流反应TiCl4水解—沉淀法制取纳米TiO2。在优化的、十分温厚的条件下制得的400ºC煅烧产品，经国家授权的分析测试单位用透射电镜检测，最小粒径2.0，最大16，平均5.68 nm；晶型锐钛矿。该细度是迄今同类方法即TiCl4水解－沉淀法制得产品之最。根据市场需求，可以生产粒径较大例如40－50 nm的产品；也可提供无定型和金红石型产品。(中国专利申请号Chinese Patent App No 02138720.6)。

本实用新型二级动摆混沌振动磨涉及一种能产生特殊惯性激振能力的振动磨，特别是一种具有特殊振 动效果及混沌振动特性、具有二级动摆结构的振动磨。包括激振器、筒体、进料口、端盖、联轴器、电动 机、电机座、底座、螺旋弹簧、出料口、右联接架、磨介、左联接架、配重体；激振器通过右联接架刚性 地固定在筒体右侧，配重体通过左联接架刚性地固定在筒体左侧，筒体和激振器下部通过螺旋弹簧安装在 底座上；激振器包括轴承座组件、激振器轴和二级动摆组件；电动机通过联轴器与激振器轴连接，二级动 摆组件包括定摆、一级动摆、二级动摆及二级动摆轴、轴承一和轴承二；所述筒体设置有进料口、出料口，筒体两侧装有端盖，在筒体内有磨介。

双马来酰亚胺是一种合成高性能高分子化合物的单体，可用于制造耐热性热固性树脂和高性能塑料合金。它在热聚合后形成交联的聚合物，具有良好的耐热性、耐燃性、绝缘性，是目前制造耐热结构材料、绝缘材料的一种十分理想的树脂基体。在电器绝缘材料、耐磨材料、乙丙橡胶、三元乙丙橡胶交联剂、增强塑料添加剂、砂轮粘接剂、军工等方面应用得到良好效果。 双马来酰亚胺树脂是国内外广泛应用于高性能飞机复合材料构件制造的树脂，由于其良好的耐热和耐湿性能而得到复合材料设计师的信任，但由于复合材料制造成本居高不下，复合材料的应用受到费用问题的限制。所谓高级复合材料是指母体树脂与增强纤维复合而成的增强材料。以前多用环氧树脂等热固性树脂为母体树脂，因环氧树脂耐热较低(150℃以下)并且脆性较大，难以满足高技术领域的要求，所以国外越来越多地采用热塑性耐高温、高强度的特种树脂(或采用高性能、强韧性好的热固性耐高温特种树脂)如聚醚醚酮(PEEK)、聚苯硫醚(PPS)、聚马来酰胺(PI)和双马来酰亚胺树脂等。在增强材料方面以前多用玻璃纤维，为了加强韧性，国外在高技术领域上的应用已多改为碳纤维(CF)或碳纤维与芳纶纤维复合增强材料等。 随着电子元器件和封装技术的不断发展，现代电子系统要求信号传播速度越来越快，电子元器件的体积越来越小。因此，对基板的耐热性、耐湿性、尺寸稳定性及电气特性等要求越来越高，迫切需要开发高性能树脂作为基板材料。近年来，国内外研究表明，由双马来酰亚胺与氰酸酯树脂合成的BT树脂具备了上述综合性能。不但适用于制造高速数字及高频用高级印制电路板的基板材料，也适于作高性能透波结构材料和航空航天用高性能结构复合材料的基体树脂，目前已被一些世界著名电子产品制造厂家认可，并已大量采用，预计将有大的市场空间。

成果描述：新型半水-二水湿法磷酸系统（NHDP），可生产40%高浓度磷酸，副产洁净的高强半水石膏，磷矿适用性强，磷收率高。是湿法磷酸生产的重要进展。 其主要工艺性能为大量杂质在反应过程中被分离，生产线将副产洁白的高强度α半水石膏，此石膏可直接用于建筑材料，如做建筑石膏粉，石膏板等。还可以进一步加工成无水石膏晶须，作为纸张，塑料生产的原料。磷酸浓度可达到40%，省去了蒸发浓缩过程。因而从根本上改变了现有湿法磷酸生产过程。同时可以实现伴生稀土原矿的初次富集。已建2万吨P2O5/年生产装置。市场前景分析：目前国内湿法磷酸生产均用普通二水工艺，产能约1000万吨P2O5，磷石膏污染较大，采用新工艺消除磷石膏污染是迫切需要解决的问题与同类成果相比的优势分析：国际领先 □

胞二磷胆碱又名胞苷-5’-二磷酸胆碱（Cytidine–5’–diphosphate choline, CDP-C，CDP胆碱），为物体内重要的生化物质。它是磷脂代谢的重要前体,为卵磷脂生物合成必需的辅酶。大量研究证明,CDP-C具有以下效应：（1）促进生物代谢,尤其是磷脂的生物合成反应；（2）促进心血管功能,增加脑的血流量；（3）增强胆碱能,赋活中枢神经系统的功能,改善意识状态；（4）增强多巴胺能,抑制锥体外系,赋活锥体系；（5）恢复损伤组织细胞膜的结构和功能,防止水肿和继发性病变。之外,CDP-胆碱由于具有焦磷酸键,对于那些参与电子传递过程的高能分子合成尤为重要。 本项目利用静息酵母细胞中较强的糖酵解能力及较高的磷酸胆碱转移酶的活力。通过葡萄糖酵解产生的生物能，经ATP转移到胞苷酸，形成胞苷三磷酸，再在磷酸胆碱转移酶的作用下，最后得到胞二磷胆碱。 目前胞二磷胆碱产品国内外供不应求，而且随着主要原料胞苷酸的成本下降，产品利润丰厚。

项目简介碳酸二苯酯（DPC）是一种毒性小、无污染的重要工程塑料中间体，可用于合成许多重要的有机化合物及高分子材料，如聚碳酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、单异氰酸酯、二异氰酸酯等；还可作为聚酰胺和聚酯的增塑剂、溶剂和热载体等。近年来，随着对环境友好的以DPC和双酚A为原料合成高品质聚碳酸酯（PC）新工艺的开发，使DPC成为引人注目的化合物，世界范围内对DPC的需求也日益增大。采用苯酚与碳酸二甲酯酯交换法合成碳酸二苯酯的主要原料为苯酚和碳酸二甲酯，较之目前工业上采用的光气法，在生产过程中原料及中间体无剧毒，不腐蚀设备，对环境保护具有重要意义，符合绿色化工的发展趋势。针对酯交换法合成DPC过程开发出了一种新型高效非均相催化剂PbO-ZnO，DPC收率达到45.6%。由于苯酚和DMC酯交换合成DPC的反应在热力学上是不利的，为提高DPC的产率和选择性，可采用催化精馏法使反应过程中产生的甲醇及时移出，从而促使DPC合成反应的进行。目前正在进行该工作。二、市场前景  随着PC清洁生产技术在国际上推广应用，以及我国引进技术自行开发的大型PC装置的建成投产，DPC的市场需求量将迅速增加，使得清洁生产DPC的技术成为国内外化学化工界关注和研究开发的热点之一。目前生产DPC的工业方法是以光气和苯酚为原料，但是光气的剧毒和强腐蚀性以及相当数量的无机盐的生成，使该法对生产安全、环境保护都十分不利，而且此法的生产规模小，成本较高，产品质量难以满足电子信息等朝阳行业的要求，面临着被淘汰的局面。利用碳酸二甲酯与苯酚酯交换合成DPC可避免使用有毒溶剂和含氯原料，这种方法得到的DPC质量高，能满足PC生产的要求。与苯酚氧化羰化法相比，技术更成熟，更容易实现工业化，具有广阔的市场前景。三、合作方式寻求中试合作。项目负责人：王延吉联系电话： 022-60204867