1、技术分析（创新性、先进性、独占性） 炎症性肠病是一种慢性且易复发的自身免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（crohn's disease, CD）两种疾病类型。过去一直认为IBD是“西方疾病”，主要集中在欧洲、北美和新西兰等发达国家，而近年来随着工业的发展，亚洲国家的IBD发病率急剧上升，目前，IBD已发展成为全球性的疾病。IBD临床表现为腹泻、便血、体重降低等症状，UC主要影响结肠黏膜，引起血便，CD可在整个胃肠道呈节段性分布，引起瘘管，由于IBD反复发作，病程较长，严重影响人们的生活质量。目前，IBD的病因和发病机制尚未完全明确，但随着检测技术的发展，越来越多的证据表明宿主肠道的共生微生物失调引发先天性和适应性免疫反应紊乱进而导致遗传易感宿主出现肠道炎症。目前IBD的治疗方法主要为药物治疗，容易引起机体代谢紊乱或产生特异性不良反应等毒副作用，不适合长期使用，因此，寻找安全、有效缓解IBD的方法至关重要。 色氨酸作为必需氨基酸，在人体内不能合成，需从饮食中获取，很多研究发现色氨酸在维持肠道微生物和肠粘膜免疫之间的平衡发挥重要的作用。最新的研究表明色氨酸调节肠道免疫的本质并不是色氨酸本身，而是在肠道微生物的作用下，色氨酸分解为吲哚及吲哚酸衍生物，其中吲哚-3-乙酸（Indole-3-acetic acid，IAA）作为芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor，AHR）的高亲和配体，可激活免疫系统，增强肠上皮屏障，以及肠道激素的分泌，从而发挥抗炎、抗氧化或抗毒性作用[7, 8]。但肠道微生物利用色氨酸的能力有限，本研究以乳酸菌作为实验对象，筛选出一株能够高降解色氨酸的乳酸菌，以期开发出高效、安全的缓解结肠炎的天然药物。 乳酸菌是益生菌的主要来源，主要从酸奶、泡菜等发酵食品中分离得来。乳酸菌除广泛应用于食品中外，已被证明可有效预防或治疗各种疾病，例如免疫调节、降胆固醇、抗肿瘤等益生功能。乳酸菌可通过黏附定植到肠道，调整肠道微生物结构，激活机体免疫，从而发挥出相应的益生功能。大量体内、体外及临床研究证实不同种属乳酸菌具有缓解肠道炎症的功能，但乳酸菌与色氨酸对结肠炎的预防作用报道较少。 本项目创新地研究植物乳杆菌KLDS1.0386与色氨酸混合物在制备预防结肠炎的药物中的的作用及应用，目前国内外尚无相关研究及技术。本项目具有良好的先进性和独占性。

【发 明 人】马宏跃；段金廒；周婧；唐于平【技术领域】本发明涉及蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物的新用途，具体是涉及蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物用于制备治疗妇科肿瘤疾病药物的应用。【摘要】本发明提供了一种蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用，通过对蟾蜍甾烯提取物和单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵、日蟾毒它灵及以上四个单体化合物的盐酸盐或硫酸盐体外对人卵巢癌细胞(A2780)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人宫颈癌细胞(SiHa)和人子宫内膜癌细胞(shikawa)四种妇科肿瘤的抗癌实验，实验结果显示蟾蜍甾烯提取物和单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵、日蟾毒它灵及以上四个单体化合物的盐酸盐或硫酸盐对四种妇科肿瘤细胞均有很强的抑制作用，抗癌活性强于阳性药紫衫醇，且不良反应小，有望开发成新的抗癌药物。

已有样品/n公开了一种琥珀酸多西拉敏在制备治疗或预防流感病毒药物中的应用。选用完全无毒性浓度的琥珀酸多西拉敏进行抗病毒实验，结果显示这种小分子化合物具有显著的抗病毒活性并呈剂量依赖相关。接着检测了琥珀酸多西拉敏对不同型和亚型流感病毒的抗病毒活性，结果显示琥珀酸多西拉敏对检测病毒株均有活性，且具有剂量依赖效应，表明琥珀酸多西拉敏抗流感病毒活性具有一定的广谱性。因此，本发明的琥珀酸多西拉敏可以作为新的抗流感病毒药物进行开发，为治疗流感提供了一种新的途径和手段。

索非布韦（又译为索氟布韦，英文名 Sofosbuvir，CAS：1190307-88-0）是全球首个丙型肝炎病毒(HCV)NS5B 聚合酶核苷酸类似物抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎，目前国外已有产品在销售，且利润可观。国内还没有此类药物，本项目具有重大的发展前景。 采用本课题组开发的新型氟取代反应，设计和开发了一条经济、绿色和环保的具有巨大临床价值和市场价值抗丙肝药物索非布韦及其关键含氟医药中间体的制备工艺。本项目的目的是对本课题组开发的新颖制备工艺进行中试放大研究，进而实现商业化规模制备，从而产生良好的社会效益和经济效益。 依托南开大学化学院良好的科研平台，以及本课题组多年积累的有机氟化学及合成有机化学的基础研究成果，我们对具有巨大临床价值和市场价值的抗丙肝新药索非布韦及其关键含氟中间体的制备工艺进行优化。小试规模研究结果表明，本制备工艺能以良好的经济性、兼顾环保、安全等考量获得预期质量要求的目标产品。后期通过小试放大研究、中试研究和商业化生产确认等产业化开发程序。 

本发明涉及一种新型介孔碳担载的金属催化剂及其制备方法，金属催化剂由金属粒子0.01wt％～90wt％和介孔碳载体10wt％～99.99wt％组成，介孔碳载体由杂原子掺杂的介孔碳材料制成，该杂原子掺杂的介孔碳材料是以含有杂原子的离子液体为单体，与模板剂在室温下混合，然后在400～1000℃下煅烧1～6小时，冷却至室温，最后除去模板剂制得，金属粒子的平均粒径为1～100nm，介孔碳材料中杂原子的质量分数为0.01wt％～80wt％。本发明催化剂可以通过氮、硫、磷、硼、氟等杂原子的掺杂调控纳米金属的价态以及金属在载体表面的沉积与分散，从而有利于增强其催化活性。另外，催化剂制备简单，对水、空气和热稳定。

本发明涉及一种新型螺环膦-羧酸的铱络合物及其制备方法和应用。具体地讲是以取代的7-羧基-7′-二芳基膦基-1，1′-螺双二氢茚为配体，在碱的作用下形成羧酸负离子，再与铱前体进行络合，可以得到不同的铱/螺环膦-羧酸络合物。该新型螺环膦-羧酸的铱络合物能够催化多种不饱和羧酸的不对称氢化反应，表现出很高的活性和对映选择性，具有很好的工业化前景。

南开大学刘阳研究员与天津医科大学康春生教授合作在国际知名学术期刊NanoLetters（DOI:10.1021/acs.nanolett.8b03644）上发表文章，提出了一种新型的纳米复合材料（NC-KLVFF），可有效清除Aβ毒性寡聚体，并减轻Aβ诱导的AD小鼠的神经毒性。该纳米复合材料为表面集成有Aβ捕捉肽（KLVFF）的小粒径纳米颗粒（图2b，14±4nm）。这种纳米复合材料将KLVFF通过原位聚合交联在血清蛋白质分子表面（图2a），与Aβ共培养可显著改变Aβ寡聚体的形貌，进而形成Aβ/NC-KLVFF纳米团簇而不是Aβ寡聚体。随着病理性Aβ寡聚体的减少，纳米复合材料减轻了Aβ诱导的神经元损伤，并恢复了脑内小胶质细胞吞噬Aβ的能力，最终保护了海马神经元免受凋亡。研究人员考察了NC-KLVFF在减轻神经毒性和促进小胶质细胞清除方面的作用。实验结果表明NC-KLVFF通过与Aβ作用形成纳米团簇体，显著减轻了Aβ对神经元细胞膜的黏附，进而减小了对神经元的损伤（图3a,b）。在小胶质细胞对Aβ的吞噬实验中，也观察到Aβ/NC-KLVFF纳米团簇体展现出更易被内在化的特点（图3c,e）。

本项目涉及一种新型的超级糖胺聚糖裂解酶 HCLase. 通过对提取的外周血基因组 DNA 与目的基因 GSTM3 启动子的甲基化特异 性引物对和探针、内参基因 ALU-C4 的特异性引物对和 Taqman 荧光探针序列， 对处理过的 DNA 进行实时定量聚合酶链式（PCR）反应,用甲基化特异性 PCR 205 的方法检测目的基因 GSTM3 和内参基因 ALU-C4 的阈值循环值，并计算出基 因 GSTM3 甲基化定量值。有助于评估病情、判断预后及指导治疗。

该研究发现RNA病毒感染宿主细胞可诱导表达一种新型自噬受体CCDC50，该自噬受体通过识别K63型泛素化修饰的RNA病毒模式识别受体RIG-I/MDA5（RLR）并介导后者的自噬途径依赖的降解，从而抑制病毒感染诱导的I型干扰素的产生，帮助机体恢复到静息状态，避免过度免疫反应造成的组织损伤和自身炎症。我校博士后侯盼盼为论文第一作者，郭德银教授为通讯作者，我校医学院、附属第七医院为第一作者单位。       天然免疫是一种非特异性的宿主抵抗病原微生物入侵的免疫反应,它广泛存在于机体的绝大部分细胞，被认为是机体抵抗病原体感染的第一道防线。随着近几十年的研究，人们对天然免疫系统愈发了解，已经发现并鉴定出天然免疫反应的关键调控因子和信号转导因子，然而某些重要调控因子的结构和功能机制依然不清楚，且这些调控因子的生理和病理作用尚有待于研究。郭德银教授课题组利用CRISPR/Cas9第二代文库在免疫细胞中进行了全基因组水平的大规模无偏差筛选，发现了一系列参与天然免疫反应调控的新型基因。进一步的验证过程中发现CCDC50蛋白在RNA病毒感染下表达量显著增加且其表达模式和RLR的表达模式一致，提示着CCDC50可能参与调控RLR介导的信号通路活性。为了进一步验证该观察结果，该课题组构建了CCDC50条件缺失的小鼠模型，攻毒实验结果证明缺失CCDC50后，病毒感染条件下，I型干扰素表达上调，其下游的ISGs表达水平也随之升高，小鼠清除病毒能力增强，肺部组织损伤和炎性浸润减少，且小鼠存活率增加，从而证明CCDC50在机体水平具有生理学功能。       进一步的机制探究中，该课题组发现CCDC50特异性识别K63泛素化修饰的RLR，并促进激活的RLR的自噬途径依赖的降解，此机制不同于以往了解较多的K48泛素化依赖的降解调控。该过程的发生并不依赖于常见的自噬受体p62， 因p62缺失后，CCDC50依然可以促进RLR的降解，但CCDC50可与p62协同作用。刘迎芳教授团队解析了CCDC50分子LIR结构域和LC3复合体的晶体结构，结构分析证明CCDC50中存在一段非典型的LIR基序，该基序可以结合位于LC3的LDS结合位点，将K63泛素化修饰的RLR拉进自噬小体。有趣的是，紧邻LIR基序，CCDC50有一段MIU基序，该基序可称为反向UIM基序，体外生化实验证实CCDC50-MIU可以结合在LC3的UDS位点，进而证明CCDC50是一种新型自噬货物受体，可以以两段不同的疏水基序结合在LC3的不同位点。这类自噬货物受体是首次在生物体内被发现