本发明公开了一种可重复利用柔性无机电致发光器件，从下至上依次包括印有图文信息的塑料薄膜 层、不干胶层、透明电极层、发光层、绝缘层、背电极层；不干胶层通过滚涂方式粘附在透明电极层上； 透明电极层、发光层、绝缘层与背电极层通过丝网印刷方式紧密贴合在一起，塑料薄膜层与不干胶层可 反复剥离与粘结地贴合在一起。本发明所制得的柔性无机电致发光器件作为薄型灯箱的光源，可以通过 塑料薄膜层的反复剥离与粘结达到重复使用的目的，使图文内容的更换更加方便容易，同时节

本发明公开了一种有机-无机复合电致变色薄膜及其制备方法。该薄膜为聚苯胺与三氧化钨的复合薄膜，其中含有5～80％质量分数的三氧化钨，薄膜厚度为50～300nm，表面具有纳米棒阵列形貌。该制备方法包括：将表面经羟基化处理的ITO玻璃或者ITO/PET基底垂直竖立并固定于反应容器中，将过氧化钨酸溶液与苯胺溶液的混合溶液倒入其中并搅拌；再加入过硫酸铵溶液，搅拌下进行反应；反应完成后，取出沉积有薄膜的基底并冲洗、干燥而得。本发明制备方法实现了聚苯胺/氧化物在分子层次复合，工艺简单，成分可方便控制，成本较低，易于实现工业化。制得的薄膜光谱调节范围大、颜色丰富、响应速度快、循环寿命长，应用范围广泛。

1.果汁浓缩和澄清技术 果汁生产中，在处理压榨过的或预过滤过的果汁澄清方面，微滤和超滤都已达到规模化应用水平。传统的果汁处理工艺包括浆果的粉碎、压榨、粗滤液的过滤和精加工，这些过程需要添加处理剂，如压榨助剂、过滤助剂等。 无机膜技术的应用对于提高果汁质量、降低操作成本是很有意义的。其一，超滤能将过滤和压榨结合在一个单元里操作，降低了生产成本。其二，无机膜处理有利于保持了果汁的原汁原味。其三，无机膜在果汁过滤中，具有渗透通量较高、蛋白质吸附少，机械强度好、耐高压反冲洗和过程中不变型以及热稳定性好可进行高温原位消毒等优点。 苹果汁的澄清 利用陶瓷膜澄清苹果汁是工业上广泛应用并获得成功的实例之一，陶瓷膜较长的使用寿命以及过滤后产品的风味和芳香不变等性能，使该技术优于其它分离技术如硅藻土过滤、高分子膜过滤等。 其它果汁的澄清 （1）红莓子果汁的澄清：应用陶瓷膜进行红莓子果汁的澄清已商业化。 （2）番茄汁生产中的应用：集成膜工艺在新型番茄汁的生产和浓缩领域有很好的应用前景，在微滤浓缩时，渗透通量变化不大，浓缩因子可达到2.5，进一步采用反渗透膜可将果汁浓缩到14-15Brix（白利糖度），渗透通量在20 l•m-2•h-1。 2.牛奶工业中的应用技术 无机陶瓷膜在食品领域的第一次工业规模化应用是乳清蛋白的浓缩，接着是牛奶蛋白的标准化，目前无机陶瓷膜在牛奶工业中的应用主要有除菌、乳清蛋白浓缩物的回收、牛乳的浓缩等，目前国外已经实现了工业化。 无机陶瓷膜在牛奶工业中的应用主要是超滤和微滤膜。微滤膜截留脂肪、细菌及大分子酪蛋白，透过乳蛋白、乳糖、盐类等相对分子量较小的物质，超滤膜截留液中则含有大部分乳蛋白，只有小分子物质如乳糖、可溶盐及非蛋白氮可透过膜。分离过程中影响膜通量的主要因素是浓差极化和膜污染，膜污染不仅降低膜通量，而且对截留液或渗透液的质量产生影响。污染物的主要成分是蛋白质、脂类和钙盐，膜污染在很大程度上取决于料液组分与膜面的相互作用，蛋白吸附是膜污染的主要因素之一，膜污染可通过化学清洗消除，酸性清洗剂通常采用硝酸（0.5％）或磷酸，碱洗则用氢氧化钠（0.1％），根据体系的特点也有采用其它化学清洗剂如过氧化氢、次氯酸钠等进行清洗。 陶瓷膜在牛奶行业的应用主要在以下几个方面： 1、牛奶的微滤除菌 2、全奶或巴氏杀菌奶的浓缩 3、蛋白质标准化 4、乳清蛋白的浓缩 5、酸奶的浓缩 6、牛初乳除菌中的应用 3.啤酒酿造过程中的澄清和分离技术 无机陶瓷膜应用于啤酒生产中主要是菌体去除以澄清啤酒和从罐底沉积物中回收啤酒。 细菌或微生物的存在会影响啤酒的风味并缩短其保质期，传统的过滤方法是采用硅藻土等进行过滤，该法可以去除酵母和一些细菌，但对细菌的截留去除并不理想，因此，在罐装前还需要巴氏杀菌以杀死细菌或微生物，由于涉及高温热处理，往往导致一些芳香化合物的氧化，影响啤酒的风味，同时杀菌后菌体并未彻底去除。 多孔无机陶瓷膜的错流微滤技术在替代巴氏杀菌、直接进行啤酒的澄清过滤方面是一种有广阔前景的新技术，采用该技术可避免啤酒的热处理，既达到除菌澄清的目的，又保证了啤酒的风味和口感。 技术特点： ▲可以从废弃的酵母中回收啤酒 ▲可完全去除酒中的各类微生物、酵母、果胶、悬浮颗粒及其他影响酒质的微生物 ▲产品中极易受损的醇香物质又不会受到任何破坏，可实现酒类的直接罐装 ▲获得色泽透亮且具有较长货架期和高品质的酒产品 ▲使得制酒过程变得卫生、简单、经济 ▲分离效率高，过滤效果稳定 ▲陶瓷膜耐酸、碱、有机溶剂及氧化剂，再生性能好，膜使用寿命长 4.葡萄酒工业中的应用技术 葡萄酒制作过程极为复杂，其中需要几个澄清过程来稳定酒质。传统的分离方法包括倾析、澄清精制、冷处理和过滤。经过倾析过程，可除去酒中如葡萄、酵母、蛋白、多肽、果胶、胶、不稳定的葡萄颜料、单宁及其它都能导致酒质混浊的悬浮胶体粒子，从而增加口感和澄清度。 精制澄清用于酒生产过程中的多个阶段，包括压榨果汁中酚类的去除、发酵后酒中蛋白质的降低以及装瓶之前新酒的苦涩味的降低。过去比较好的分离方法是用少量的精制澄清清洗剂吸附粒子或中和带点粒子使其絮凝和沉降，得到清澈的酒汁，冷处理能使酒食酸氢钾和酒食酸钙的晶体沉积，传统的过滤步骤包括硅藻土的初过滤、精过滤和有机膜分离菌体。 随着陶瓷膜技术的发展，可以采用陶瓷膜错流微滤和超滤技术代替澄清、除菌和原料酒的稳定处理，使制酒过程变的既简单经济又能保持酒的醇香风味。和国内葡萄酒生产企业合作，开发出用于葡萄酒除菌澄清陶瓷膜新技术。 技术特点： ▲可完全去除酒中的各类微生物、酵母、果胶、悬浮颗粒及其他影响酒质的微生物 ▲产品中极易受损的醇香物质又不会受到任何破坏，可实现酒类的直接罐装 ▲获得色泽透亮且具有较长货架期和高品质的酒产品 ▲使得制酒过程变得卫生、简单、经济 ▲分离效率高，过滤效果稳定 ▲陶瓷膜耐酸、碱、有机溶剂及氧化剂，再生性能好，膜使用寿命长 5.大豆深加工技术 大豆深加工主要是指从大豆中提取油脂、大豆异黄酮、大豆分离蛋白、大豆乳清蛋白、大豆低聚糖、大豆磷脂、大豆蛋白肽、脱脂豆粉、食用纤维素等，目前的传统工艺多采用硅藻土过滤、板框过滤或离心分离，这种方法劳动强度大，分离精度低，产品收率低，后续操作水洗量大，废水排放量大。 采用无机陶瓷膜过滤加有机纳滤膜集成技术用于大豆深加工，克服了以上难题，使产品分离精度大为提高，可充分利用大豆加工副产物（如豆渣、豆皮、大豆乳清水），大大提高大豆产业链的产品附加值，为大豆深加工企业带来新的获利方式。 技术特点： ▲可从大豆加工副产品中提取大豆异黄酮、大豆分离蛋白、大豆乳清蛋白、大豆低聚糖、大豆磷脂、大豆蛋白肽等 ▲分离精度高，透过液杂质含量少、澄清透明，减轻后续处理难度 ▲配套纳滤浓缩，形成膜集成系统 ▲连续工作时间长，再生简单高效 ▲膜元件使用寿命长，运行成本低 ▲全自动控制，半自动和手动系统兼备，劳动强度低

1.催化剂回收技术 在石化和化工生产中，催化剂的应用非常广泛，反应后一般需要对产物和催化剂进行分离。由于无机陶瓷膜具有良好的耐热、耐化学溶剂和较好的机械强度，在石化和化工生产的催化剂回收方面显现了突出的优势，已经在多个厂家得到应用。 与传统的沉降、板框过滤、离心分离所不同的是，陶瓷膜的催化剂与反应产物的固液分离中主要采用错流过滤方式。需分离料液在循环侧不断循环，膜表面能够截留住分子筛催化剂，同时让反应产物透过膜孔渗出。由于流体流动平行于过滤介质表面，使过滤阻力大大降低，从而可在较低的压力下保持较高的渗透通量，使过滤操作可以在较长时间内连续进行，使浓缩液催化剂固含量达到一个较高的水平。 传统催化剂分离方式的缺点： ▲催化剂流失量大，利用率低； ▲产品中催化剂含量易超标，影响品质； ▲催化剂再生不易彻底，使用寿命短； ▲自动化程度低、劳动强度大，多为间歇反应。 陶瓷膜分离技术应用于催化剂回收和再生的优点： ▲可回收超细粉体、纳米催化剂； ▲陶瓷膜可耐高温、耐有机溶剂、耐强酸强碱，可在绝大多数反应中应用； ▲产品中催化剂含量极少，提高产品品质； ▲催化剂损失率低，降低生产成本； ▲催化剂再生效果好，重复使用次数提高，延长催化剂寿命； ▲可实现全密闭自动化连续生产。 该技术已经在巴陵石化、蚌埠八一、金坛华阳化工厂、连云港三吉利化工有限公司等企业成功应用。 2.超细粉体陶瓷膜处理技术 在化工等领域，经常面临粉体颗粒悬浮液的固液分离过程。随着科技的进步，粒子的尺度逐渐趋于超细化，超细粒子的固液分离，特别是固液非均相高效分离极为困难。由于微粒的布朗运动，传统的重力沉降几乎无法使用。 以滤布为过滤介质的各类过滤技术，一方面由于过滤介质的制约，对超细颗粒过滤的截留性能差，产品流失严重，另一方面它是靠滤饼颗粒的架桥作用来实现颗粒的截留，如果颗粒越小，形成的滤饼层就越致密，随着滤饼层的不断增厚，过滤阻力大，过滤速度越来越小，滤饼的洗涤也十分困难，洗涤效果差，操作劳动强度大。离心分离难以实现大型化，一般的工业离心机只能分离微米级的颗粒，而且离心洗涤操作复杂，劳动强度大，效率低。水力旋留器也是依靠离心力的作用，使固体颗粒进行分离，但是主要用于液相湿法分级，而且其分离的临界粒径一般在10微米以上。 近年来发展的无机陶瓷膜在液体分离领域应用日益广泛，它独特的错流过滤方式，优异的物理、化学性能和机械强度，为超细粉体的生产提供了新型的分离和洗涤技术。 无机陶瓷膜具有耐腐蚀，机械强度高，孔径分布窄等突出优点，并且清洗方便，膜通量高，使用寿命长。处理粉体洗涤和浓缩时具有操作稳定，通量高，出水水质好，占地面积小。 陶瓷膜回收硫酸法生产钛白粉中废酸和废水中的钛白颗粒实例： 钛白粉是重要的化工产品，可广泛的用于涂料、塑料、造纸、化纤、橡胶、搪瓷等行业。硫酸法钛白粉生产工艺中最大的问题在于废酸、废水的排放量大，导致严重的环境污染。而随废酸、废水排放，则带去价格昂贵的偏钛酸粒子和TiO2粒子。由于这些粒子粒径小，常规的液固分离无法全部回收这部分粒子，排放后既污染环境又造成经济。使用陶瓷膜可以回收90％以上的钛白粒子，料液增浓后回上片槽处理，而渗透得到澄清的稀硫酸的溶液可回用，为陶瓷微滤膜在钛白粉水洗液的工业应用奠定了基础。 3.化工产品的净化与回收技术 无机膜除了在环保、食品、生物制药等行业得到了广泛的应用和开发外，在其它工业过程如化工、石油化工、新材料等方面日益受到重视，其应用涉及产品的净化与回收，对于提高产品质量和收率，降低生产成本具有重要的作用。公司已经为多家企业成功设计制造了相关陶瓷膜和有机膜工业装置，目前主要应用在以下领域： 1、钛白粉产品的回收 2、陶瓷工业的物料回收 3、纳米二氧化硅洗涤纯化 4、纳米氧化钛、氧化锌、氧化铝等氧化物的洗涤纯化 5、纳米碳酸钡等纳米无机盐的洗涤纯化 6、纳米高岭土、蒙脱石等矿物的洗涤纯化 7、纳米药物的洗涤纯化 8、纳米钛硅分子筛的洗涤 9、纳米催化剂的洗涤、截留 10、环保纺织助剂的洗涤纯化 11、荧光增白剂洗涤脱盐

技术简介 针对国家大气污染防治战略与山东省大气污染防治规划，建立多平台高精度全覆盖的卫星遥感火灾监测技术体系，显著提高卫星遥感火灾监测技术水平，成果应用于山东省春秋季秸秆焚烧火点遥感监测工程。 创新点及性能指标 （1）研究Himawari-8、MODIS、FY等系列遥感卫星影像，为火点实时监测提供数据支持； （2）突破火点识别与火点提取关键算法，显著提高秸秆焚烧火点监测精度，为监管部门秸秆焚烧治理提供技术支撑； （3）实现卫星实时监测-算法集成-野外核查自动化流程，提高火点监测与监管效率； （4）为秸秆焚烧、森林火灾、草原火灾、工业热源等监测提供技术解决方案。

Thiotert（研究代号命名YLS004）是浙江大学药学院余露山教授研究开发的抗肿瘤新药，研究表明，其同时具有硫氧还蛋白-1（Trx-1）、端粒酶和抗代谢抗肿瘤机制等多靶点协同增效作用。体内外研究结果表明，Thiotert对结直肠癌、黑色素瘤和白血病等具有显著的疗效，与多种临床一线用药相比在药效和毒性方面表现出明显的优势。该新药已获得专利授权（ZL201811003442.6），并获得国内同行专家的高度评价，获得浙江省重点研发计划专项（2020C03045）和中国药学会-以岭生物医药创新基金（2020年）的资助。目前，该候选新药正在洽谈融资拟进行临床前申报研究。 以下是Thiotert针对硫氧还蛋白-1和端粒酶两个靶点的相关材料，其对白血病的研究还在进行中，结果未整理到该文件。 （一）国内外研究现状和发展趋势。 据2019年1月我国最新的癌症统计数据显示，2015年（统计数据晚3年）我国恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡233.8万人，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.9%。而2018年全球范围内有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。由于肿瘤的高度异质性，一些抗肿瘤药物只能对某种或是某类肿瘤有效，而且随着重复给药的进行又非常容易耐药。同时，许多肿瘤特别是耐药性肿瘤常需要两种或多种化疗药物联合用药后才能被有效抑制。这说明，这些肿瘤需要从多个靶点同时给药才能起到良好的抑制疗效。因此，针对双/多靶点协同的抗肿瘤药物设计是抗癌新药研发的热点。   1. 硫氧还蛋白-1及抗癌药物研究 硫氧还蛋白-1（Thioredoxin-1，Trx-1）是一种促进肿瘤生长，抑制细胞凋亡，能上调低氧诱导因子HNF-1α和血管内皮生长因子VEGF的低分子量的细胞氧化还原蛋白。在乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌，结直肠癌、胃癌和黑色素瘤等肿瘤病人的血液和癌组织中Trx-1的浓度都较正常人体中显著升高。Trx-1在肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性方面发挥着重要的作用，如Trx-1含量越高的成人T细胞白血病细胞对阿霉素的敏感性越低，多烯紫杉醇敏感的MCF-7乳腺癌细胞转染Trx-1基因后对多烯紫杉醇耐药，而敲低膀胱癌和前列腺癌细胞中Trx-1后显著增加它们对丝裂霉素C的敏感性等。因此，Trx-1靶点是抗肿瘤药物设计的热门靶点。 虽然目前临床上还没有针对该靶点的上市新药，但是已有多个候选新药正在临床研究中。比如，由北京大学研发的乙烷硒啉正在进行临床II期研究（登记号CTR20140581），其是通过抑制硫氧还蛋白还原酶进而抑制Trx-1水平，临床定位胃癌、肺癌和结肠癌。莫特沙芬钆也是一种针对该靶点的候选新药，目前正在进行临床III期，对脑癌具有显著的疗效。金诺芬是一种广泛用于治疗类风湿性关节炎的药物，但研究发现其可通过Trx-1靶点对多种肿瘤发挥显著疗效，目前美国同步开展了4个临床试验对金诺芬进行抗肿瘤药效的二次开发（临床登记号NCT01419691，NCT01737502，NCT017477798和NCT03456700）。 PX-12（1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚）也是一种能抑制Trx-1的新药分子，其分子中的二硫键是该药物分子与Trx-1发生反应的关键活性区域。-Cys-Gly-Pro-Cys-是Trx-1的保守催化位点，其主要通过Cys32和Cys35两个半胱氨酸残基发挥功能。Trx-1能将这两个半胱氨酸残基氧化成二硫醚，进而导致Trx-1失活，作用机制如下图所示。 临床前研究数据表明，PX-12对乳腺癌细胞MCF-7和胃肠道癌如结直肠癌细胞HT-29具有显著的抑制作用。I期临床试验数据显示，PX-12能剂量依赖性有效降低多种肿瘤病人循环血液中Trx-1和VEGF水平，并与肿瘤病人的生存期具有明显的相关性。按300 mg/m2/天的给药剂量连续三天静脉注射给与肿瘤病人志愿者，病人仅出现了1-2级的副作用，没有出现3和4级的副作用，报道的副作用为可逆性缺氧和肺炎。以上结果提示，PX-12不但具有显著的抑瘤效果，同时临床副作用很小，显示良好的抗肿瘤开发前景。 2. 端粒酶及抗癌药物研究 端粒位于真核线性染色体末端，其作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。由于“末端复制问题”、氧化损伤和其他复制相关的末端处理事件，端粒在正常体细胞每轮DNA复制中会逐渐缩短。端粒酶通过在细胞中的线性染色体末端添加六聚体端粒DNA（TTAGGG）重复来减少端粒缩短。因而，在端粒酶阴性的细胞中，因为端粒缩短，细胞会进行复制性衰老，但在端粒酶阳性的细胞中，细胞会永生化，有可能发展为癌症。除了生殖细胞，干细胞，激活的淋巴细胞外，大多数正常的人体细胞不具有端粒酶活性，但在约85％至90％的原发性人类癌症中几乎普遍检测到它。因此，通过抑制端粒酶活性就能抑制肿瘤的无限繁殖，许多的研究致力于寻找有效的端粒酶抑制剂。 国内外针对端粒酶抑制剂的研究主要包括4个方面：抑制端粒酶活性，抑制端粒酶的疫苗，抑制端粒酶的病毒，以及破坏端粒完整性。目前，虽然还没有针对端粒酶的上市药物，但是已有多个候选药物正在进行临床前研究和临床各期试验，分别是GRN163L，GV1001，GRNVAC1，G-quadruplex ligands和TERT promoter-driven oncolytic virus等。然而，这些候选药物都是大分子化合物。 学术期刊Cancer Discovery（IF 26.37）报道了一种有效的小分子端粒酶抑制剂6-硫代-2'-脱氧鸟苷（6-thio-2′-deoxyguanosine，6-thio-dG），它可被端粒酶识别，并被整合到从头合成的端粒中，导致端粒功能障碍，抑制肿瘤增殖（Cancer Discov, 2015, 5: 82-95）。这是至今为止报道的唯一一个小分子端粒酶抑制剂。据最新的Clarivate Analytics新药研发进度网站查询，预计6-thio-dG将在2019年第3季度进入临床I期试验阶段。已有的临床前研究结果表明，6-thio-dG对I/O-、BRAF-、EGFR靶向治疗难治性肿瘤具有广泛的抑制作用，尤其对结直肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤具有明显的疗效。特别是，在靶向分子疗法中6-thio-dG能透过小鼠血脑屏障，选择性杀死不可治愈类型儿童脑癌，包括固有桥脑胶质瘤，高级胶质瘤和高危髓母细胞瘤，表现出非常好的效果。 综上所述， Trx-1和端粒酶在大多数肿瘤中的表达都显著提高，因此针对这两个靶点的抗癌药物可能具有广谱抗癌作用。由于肿瘤的异质性，多靶点联合用药对大部分肿瘤特别是耐药性肿瘤常表现明显的效果，是临床化疗的主流方案。为此，我们提出了这样一个假设，能否将这两种治疗靶点设计在同一个化合物上，让它同时具有Trx-1和端粒酶抑制作用，从而达到协同抑制肿瘤的效果呢？依据这一个思路，我们前期对PX-12和6-thio-dG母核进行了结构修饰，获得的新化合物对结直肠癌和黑色素瘤具有显著的抑制作用，且经评估成药性好，具有良好的开发前景。   （二）项目主要研究开发内容、关键技术及主要创新点。 1.研究成果和研发内容 1.1.已有研究成果 按照上述研究思路，我们设计了4个目标化合物，结构如下：   对这些化合物初步的性状研究发现，它们为乳白色粉末，对光较为稳定。具有良好的溶解度，其中YLS004在水溶液中的溶解度远大于10 mg/mL，适合做成粉针剂。 体外机制实验结果表明，这4个化合物都保留了较好的Trx-1活性抑制作用，其中YLS004的抑制作用与PX-12相当，结果见表1。同时，YLS002和YLS004保留了与6-Thio-dG的端粒酶逆转录酶（TERT）抑制作用以及对DNA和端粒的损伤作用，作用略强于对照化合物，见图1。以上结果表明，我们设计的化合物同时保留了Trx-1活性抑制和端粒酶抑制作用，与预期结果一致。 表1.  2-脱氧鸟苷类衍生物的Trx-1活性抑制作用 化合物 YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈滨 IC50（μM） 31.71 9.78 47.73 4.26 >100 2.50 >100   图1. YLS002和YLS004对端粒酶逆转录酶（TERT）的抑制以及对DNA和端粒的损伤作用。图A和B为在人结肠癌细胞HCT116和黑色素瘤细胞A375上YLS002和YLS004对TERT的抑制作用；图C为对DNA和端粒的损伤作用。 以6-thio-dG、PX-12和上市结构类似抗癌药物克拉屈滨（Cladribine）作为阳性对照药，受试化合物对人结肠癌细胞HCT116、SW620、HT29和人恶性黑色素瘤细胞A375都具有显著的抑制作用，特别是YLS004其抑制作用都优于阳性对照药物，而对正常结肠上皮细胞未表现抑制作用，结果见表2。而且，YLS004对HCT116和A375细胞的IC50值明显低于6-Thio-dG+PX-12合用组，见图2。该结果表明，YLS004体现了Trx-1和端粒酶抑制的显著抑瘤协同作用。 表2.  2-脱氧鸟苷类衍生物的肿瘤细胞生长抑制作用 化合物 IC50（μM） YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈滨 NCM460 正常结肠上皮细胞 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 HCT116 人结肠癌细胞 1.27 2.66 21.82 1.09 17.50 34.54 28.45 SW620 人结肠癌细胞 0.21 1.71 5.43 0.11 >100 1.68 >100 HT29 人结肠癌细胞 4.55 3.02 7.37 4.24 3.04 3.37 9.44 A375 人恶性黑素瘤细胞 0.60 0.52 3.06 0.37 0.40 2.98 / BGC 胃腺癌细胞 6.09 / / 11.70 >100 / / K562 白血病细胞 9.885 10.134 28.732 15.732 23.342 21.657 7.863 HepG2 肝癌细胞 10~50 <10 10~50 <10 <10 10~50 / A549 肺癌细胞 30.8 13.52 35.79 31.12 33.59 7.43 / MCF7 乳腺癌细胞 / 15.56 / 41.31 >100 >100 >100 Bcap37 乳腺癌细胞 18.24 21.04 35.12 22.77 >100 >100 >100 注：/，表示未进行该组实验。   图2. YLS004与6-Thio-dG+PX-12合用组分别对HCT116和A375细胞的抑制作用。 体内HCT116裸鼠荷瘤实验表明，当给药剂量以相同摩尔数给药时，与其他3个受试化合物相比，YLS004具有更好的肿瘤抑制作用，而且显著优于6-thio-dG和PX-12，见图3。血液生化指标显示，该剂量下各组都未见明显的毒性（见工作基础4，表3）。以上体内外的研究结果表明，YLS004的分子设计保留了Trx-1和端粒酶抑制作用，药效上显示了显著的双靶点协同抑瘤作用。 图3.  HCT116细胞荷瘤鼠模型给药过程中各组裸鼠体重和肿瘤体积的变化 此外，我们采用人恶性黑色素瘤细胞A375荷瘤鼠模型进一步研究了YLS004对人恶性黑色素瘤的抑制作用。该实验以人恶性黑色素瘤的临床一线用药达卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）为阳性对照药物（其给药剂量为20.40 mg/kg，相当于10 mg/kg YLS004给药剂量摩尔数的4倍），同时设置了6-thio-dG + PX-12联合用药组（给药剂量与10 mg/kg YLS004等摩尔剂量）。结果发现，按摩尔数计算，YLS004给药剂量为阳性对照药DITC给药剂量的四分之一时，其抑瘤作用都显著高于DITC，而且其抑瘤作用也显著高于同摩尔给药剂量下6-thio-dG和PX-12联合用药组（见图4）。该结果表明，YLS004的抑制人恶性黑色素瘤活性要显著高于临床一线用药DITC，而且从大鼠体重来看，虽然给药初期YLS004组体重下降较快，但是给药6天后体重开始逐渐升高，到给药13天后，体重明显超过DITC组、6-thio-dG和PX-12联合用药组，表明连续给药后机体能快速逆转该毒性。此外，从与6-thio-dG和PX-12联合用药组的抑瘤作用和体重变化相比，YLS004比联合用药组抑瘤作用显著增加，而且毒性更低。在ICR小鼠上以25 mg/kg/天的给药剂量连续给药5天后，仅在造血系统和脾脏发现了轻微的毒性（见工作基础7）。以上结果说明，YLS004的对人恶性黑色素瘤的抑瘤作用和毒性都显著优于6-thio-dG+PX-12两种药物的同摩尔剂量物理组合以及临床一线用药DITC（4倍摩尔剂量），同样体现了双靶点的显著协同抑瘤作用。 图4. YLS004对A375细胞荷瘤鼠模型给药过程中各组裸鼠体重和肿瘤体积的变化 Trx-1和端粒酶在多种肿瘤细胞中都高表达，它们对肿瘤的发生和发展都起着重要的促进作用。本项目设计的目标分子将Trx-1抑制剂和端粒酶抑制剂的共能基团巧妙的设计在一起，获得了同时具有Trx-1抑制和端粒酶抑制作用的全新小分子化合物YLS004，体内外实验结果都表明其对结直肠癌和恶性黑色素瘤有非常显著的抑制作用，且毒性低。大鼠体内的药代动力学研究数据表明，大鼠静脉注射YLS004后其在大鼠体内能生成代谢物6-thio-dG，请见工作基础6。因此，YLS004的体内药代动力学过程和药效作用都符合我们对该类分子设计的思路，如下图所示。相关研究成果已经申请国家发明专利（专利名称：6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用，专利申请号201811003442.6）。     据2019年1月发布的癌症报告，我国2015年（统计报告晚3年）结直肠癌的发病人数是38.7万人，死亡人数为21.5万人。我国是全球胃肠道癌症的高发区，近几年结直肠癌的发病人数据估算已经远超该数值。目前临床上结直肠癌的常用治疗方案是5-FU联合奥沙利铂或伊立替康，但效果都不佳，特别是对中晚期病人。因此，结直肠癌新药的市场前景非常好。恶性黑色素瘤虽然临床上发病率较低，但转移性恶性黑色素瘤目前临床上没有好的治疗手段，一线用药达卡巴嗪疗效有限且毒副作用大。因此，开发疗效好、毒副作用低的结直肠癌和黑色素瘤治疗药物非常必要，同时也具有广阔的市场前景。   1.2.研发内容 本项目在前期部分成药性评价基础上，将按照新药临床前研究指导原则，对候选化合物YLS004开展系统的药学、药效学、安全性评价、药代动力学研究，内容如下： （1）药学研究：利用正交试验优化YLS004的合成工艺，确定工艺参数，确定中试工艺研究；开展质量研究，制定药物质量标准，并开展化合物的稳定性研究；完善YLS004的制剂处方、工艺优化、确定制剂生产工艺参数，进行制剂质量标准研究。 （2）作用机制和药效学研究：采用重组酶、稳定高表达细胞系、基因Knockdown和化学抑制剂等技术开展Trx-1和端粒酶双靶点抑制研究，进一步明确作用机制；按照抗肿瘤新药药效学研究规范，以5-FU/奥沙利铂和达卡巴嗪等为阳性药物，以结直肠癌细胞和黑色素瘤细胞（包括耐药株）体外模型以及荷瘤鼠模型和PDX模型，系统研究YLS004对结直肠癌和黑色素瘤的抑瘤效果，获得剂量-药效关系。 （3）药代动力学研究：考察YLS004的代谢稳定性以及在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等PK特性，考察其对细胞色素P450酶和药物转运体的影响从而评估可能的药物相互作用。 （4）一般药理学研究：考察在有效剂量下，YLS004对动物的神经系统、心血管系统、呼吸系统等的作用。 （5）安全性评价研究：完成急性毒性实验（大鼠和犬）、长期毒性试验（6，12个月，大鼠和犬）、溶血性、局部刺激性、过敏性试验等，评价YLS004可能的毒性；进行毒代动力学研究。   2.关键技术： （1）目标化合物的高效合成技术——针对二硫键基团发展YLS004的绿色高效合成技术，简化合成工艺，使用廉价、满足新药申报要求的原料，提高合成总收率、减少污染排放，满足新药申报要求。 （2）硫氧还蛋白和端粒酶抑制机制和药效评价技术——构建重组酶、稳定高表达细胞系、基因Knockdown等模型研究YLS004对硫氧还蛋白和端粒酶双靶点抑制的协同作用机制，评价量效关系。   3. 主要创新点 （1）该项目通过巧妙的分子设计，使得Trx-1和端粒酶两个热门抗癌药效靶点在一个分子上同时实现抑制，在细胞和动物模型上获得了对结直肠癌、恶性黑色素瘤等肿瘤效果显著的目标化合物YLS004，其药效明显优于而毒性明显低于在研的Trx-1抑制剂、6-thio-dG以及临床一线用药。 （2）YLS004具有全新分子结构，已申报国家发明专利（6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用，专利申请号201811003442.6）和PCT（美国）专利，具有完全自主知识产权。    

本发明公开了一种生长点柔性去除手指，目前瓜科蔬菜嫁接栽培已经普及，但是生长点去除基本上采用手工进行，本发明包括限位螺钉、壳体、抠苗片固定螺钉、抠苗片、伸缩关节、弹簧调节螺钉、弹簧和两个滑动销钉；本发明通过弹簧调节螺钉调节生长点去除机构对砧木生长点扣除力，使生长点去除机构具有柔性，避免了生长点扣除时损坏砧木苗子叶，同时克服了操作劳动强度大、生产率低等问题，降低人力投入和生产成本，有利于组织大规模种植生产。

药物靶点是药物发挥作用的关键。tRXR是张晓坤教授团队在美国研究工作的基础上于2010年首次发现的具有药用开发价值的新靶点。基于海洋药物DHA和非甾体抗炎药舒林酸与核受体RXR的结合模式，张晓坤教授团队设计合成了化合物K-80003，该化合物特异性靶向tRXR。已完成的临床前实验表明，K-80003（TX803）在结直肠癌、胃癌及乳腺癌等多种动物肿瘤模型中疗效显著。特别是KRAS基因突变型结直肠癌，这种突变导致患者对目前常用的西妥昔单抗、帕尼单抗等EGFR靶向药物都具有抗药性，但K-80003（TX803）对其的抗癌治疗效果非常明显，突破了抗药性限制。同时，K-80003（TX803）作为化学小分子药（常温保存的小片剂），具有良好的口服吸收性，并且安全性高。 二、技术成熟度 当前，围绕K-80003（TX803）与tRXR抗癌靶点，张晓坤课题组已先后在《癌细胞》（Cancer Cell，2010）、《癌基因》（Oncogene，2011）、《致癌作用》（Carcinogenesis，2013）、《化学生物学》（Chemical Biology，2014）、《癌症研究》（Cancer Research，2015）、《自然综述》（Nature Communications，2017）等国际一流学术期刊发表多篇文章（均以厦门大学为排序第一单位），以清晰的脉络深入梳理了治疗tRXR介导的肿瘤的分子机制，凭借成熟的核受体药物开发经验，从科学理论研究一步步深入到临床实际应用。K-80003（TX803）的研发历时六年多，是全球首个作用于tRXRα新靶点的原创新药，具有全新作用靶点和新颖化学结构，且在全新靶点和化学结构上均有自主知识产权。已获得美国FDA的临床试验许可批件，开展在晚期结直肠癌患者中的临床测试。 三、投产条件和预期经济效益 具有自主知识产权的一类新药享有20年专利保护期，市场寿命将超过30年。参照已有抗肿瘤药物的销售记录，一个产品在其寿命期内总销售额将不低于200亿元。

XM-307肌肉定点、动点、动态模型   XM-307肌肉定点、动点、动态模型由骨盆矢状切和股骨小腿骨、足骨连接而成，并分别在髋关节、膝关节和踝关节处装上转动轴将它们连成下肢骨关节，利用富有弹性的乳胶发泡制成股后肌群(半腱肌、股二头肌长头)和腓肠肌，按其起点、止点的位置分别将它们安装在下肢骨关节上制成该动态模型，可利用此模型演示说明肌肉的定点、动点概念及演示肌肉收缩中定点、动点的可变性。 尺寸：自然大，15×17×96cm 材质：PVC材料

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