本项目中我们将从分子结构入手，设计开发BODIPY使其不仅可以诊断早期AD，并能干预抑制AD发展，开发出基于BODIPY的阿尔兹海默症人工智能药物，达到AD早期诊断和干预治疗的目的，为临床AD早期诊疗提供理论基础和技术支持。整个研究工作具备以下特点：（1）设计开发近红外BODIPY荧光探针对细胞和活体进行成像可避免生物背景荧光的干扰；（2）BODIPY对与AD早期相关的Aβ寡聚体具有特异响应，为临床前AD早期诊断提供科学依据；（3）BODIPY通过与Aβ聚集的作用点结合，呈现荧光，到达有效诊断的目的，在此基础上Aβ聚集缠结的作用点被BODIOY占据从而达到一定程度上抑制AD发展的目的；（4）将抑制Aβ聚集的天然小分子药物山柰酚与BODIPY有效结合，可进一步提高AD早期诊疗的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶对糖蛋白（称为淀粉样前体蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折叠起始作用点，对Aβ聚集过程起着关键作用。四个β折叠的Aβ通过FF的π-π堆积作用和其它氨基酸之间的氢键作用以面对面的方式排列形成Aβ寡聚物，这是AD早期的重要生理标志，严重损害了大脑的健康。当β折叠的Aβ形成四聚体Aβ寡聚物时，FF几乎被完全暴露，这为近红外BODIPY荧光探针（NB-K）与FF有意组合提供了极好的机会（Scheme 1D），并能够通过荧光信号传输有效地诊测早期AD。Aβ寡聚物沿β折叠链方向逐渐以90°旋转，变成Aβ原纤维，其比Aβ八聚体更大，且与中期/晚期AD有关。当β折叠的Aβ形成原纤维时，疏水性片段（包括FF）聚集在球形结构的核心，大多数FF参与Aβ的自组装并形成球形结构，导致NB-K与Aβ原纤维的结合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ单体表现出更大的自由弹性，这可能导致NB-K对Aβ单体的不良反应。总的来说，NB-K可以有效地分化以响应寡聚体和单体/原纤维，从而达到AD早期诊断的目的。如Scheme 1B所示，FF的两个芳环与NB-K的两个芳环很好地重叠，形成稳定的π-π结构。FF的羧基和氨基进一步促进了NB-K-FF的结合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要区别如下：1）NB-K的分子量约为ThS的三倍。由于更大的空间位阻，NB-K不能进入由芳香环形成的浅槽，因此NB-K不能染色结合Aβ原纤维。 2）Aβ中的NB-K结合基段为FF。当Aβ形成β折叠时，折叠点恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚体。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF几乎完全暴露，结果是NB-K会牢固结合识别响应Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 单体Aβ可以在24小时内衍变形成Aβ寡聚物，在72小时后开始有Aβ纤维形成。硫黄素-T（ThT）是市售检测Aβ原纤维的绿色荧光探针，以它为参照对比NB-K，以实时监测单体Aβ随时间的衍变聚集。在72小时后，ThT荧光强度略有增加，表明Aβ原纤维的形成（Figure 1A, ）。而对于NB-K，荧光强度在10小时后迅速增加，仅在40小时后才达到平稳状态，这表明NB-K缩短了Aβ衍变聚集成核相时间（Figure 1A, ）。 在24小时NB-K荧光强度急剧升高，这应与NB-K阳性Aβ物种有关，即Aβ寡聚体。换句话说，NB-K抑制寡聚体转变为原纤维。此外，使用荧光光谱法评价了NB-K在Aβ寡聚物和原纤维的溶液中区分识别Aβ寡聚物与Aβ原纤维的能力。对于Aβ寡聚物和Aβ原纤维，NB-K荧光分别增强了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT荧光强度并未随Aβ寡聚物而增加，而随Aβ原纤维而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。这说明ThT只对Aβ原纤维有荧光响应信号，而NB-K对Aβ寡聚物有很好的荧光响应信号，相比之下，NB-K对Aβ寡聚物的荧光响应性能高于ThT对Aβ原纤维荧光响应。此外，分别在ThT和NB-K存在下，Aβ单体衍变聚集160小时后，通过SEM观察Aβ单体最终衍变聚集形态。我们发现，在NB-K存在下，Aβ显示出六边形结构（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ显示出复杂的如斑块状的聚集体结构（Figure 1F）。这表明NB-K可能影响Aβ的构象聚集，从而产生有序排列的结构，而ThT对Aβ单体衍变聚集没有良性影响。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的过程中，核心缠结成不溶性的原纤维，周围是由可溶性寡聚物组成的环状结构，这些可溶性寡聚物正在慢慢向原纤维衍变。AD脑组织的ThS / NB-K双重染色清楚地表明了这种现象，如Figure 2所示，Aβ原纤维的ThS绿色荧光染色被Aβ寡聚物的NB-K红色荧光染色所包围。 另外，在正常对照小鼠的脑切片中，未观察到NB-K染色，进一步说明NB-K对Aβ寡聚物的特殊识别性和荧光信号响应性，这对AD早期诊断预防研究无疑是一个有价值的信息。

成果简介：SPR 技术是通过测量金属表面物质折射率的变化来研究物质的化学和物理吸附性质。近十几年来基于 SPR 技术的传感器及其应用研究获得了长足的发展。与常规检测技术相比，其具有灵敏度高、响应快、体积小、机械强度大、样品使用微量、检测过程快捷、能够获得实时数据、操作方便、 无须标记、可保持分子的生物活性、抗电磁干扰能力强、与光纤相连可实现数据的远程采集和连续在线监控等优点。SPR 技术用于生命科学领域

基于载荷强化和损伤的载荷谱处理新技术，用于加载谱和耐久性评价规范的制定。通过载荷的强化和损伤、结构抗疲劳设计和载荷谱中强度变化特征等提出了基于强度特征的轻量化设计和可靠性设计，并应用到等速万向传动轴零件的具体设计。

本成果开发了一套超结MOSFET器件的设计方法，并与上海华虹NEC(现上海华虹宏力)公司合作建立了基于深槽填充工艺的600~900 V级8英寸超结MOSFET工艺代工平台，这是国内第一个量产的超结工艺平台。所制备的超结MOSFET击穿电压最高可达900V，比导通电阻低至5.3Ω.mm2（900V器件）。该成果作为重要组成部分获得了2016年四川省科技进步一等奖（“功率高压MOS器件关键技术与应用”张波、乔明、任敏 等）。

功率DMOS是一类重要的新型功率器件，具控制电路简单、开关频率高、可靠性好等优点，因此广泛应用于开关电源、汽车电子、DC/DC转换等领域，市场需求巨大，目前在功率分立器件领域占据了最大的市场份额。本团队在功率DMOS器件的研究方面有丰富的技术积累，开展了大量前沿性研究和产业化研究，目前本团队在功率DMOS领域累计授权发明专利超过50项，能够量产的产品型号近百种。

研究团队多年来一直从事光机设计与图像检测技术研究以及相关仪器的开发，已成功系统：1）开发公安技侦系统专用针孔无畸变系统10°视场、针孔直径0.8m、入瞳位于镜头前2.5m、畸变小于1%高清针孔摄像系统；2）导引头红外自动标定系统，实现±5°范围内目标源标定误差小于3”；3）超低温卫星外挂成像系统，该系统可在-90°环境下正常工作，直接裸露在卫星外面，无需提供温度调控装置；4）生物菌落识别与自动筛选装置。

轿车车身是轿车的重要组成部分，是整个轿车零部件的载体，其重量和制造成本约 占整车的 40%～60%，它通常由 300～500 多个具有复杂空间曲面的薄板冲压零件，由 55～75 个装配站在生产线上大批量、快节奏地焊装而成，装夹定位点多达 1700～2500 个，焊点多达 4000～5000 个，因此中间环节众多，给白车身的工艺及生产线的规划和 设计带来很大的困难。目前，白车身的工艺整体布局和设计仍然依靠人工凭经验设计， 其设计思想，设计手段仍相当落后，使白车身生产线的规划设计不得不花费大量外汇， 依靠国外来设计规划，不适应我国汽车工业的发展。利用开发的“白车身工艺规划和设 计系统”，可以在计算机上完成白车身的工艺规划和设计工作，解决白车身的拼焊工艺 的设计、生产过程信息管理和生产线规划等一系列问题，把可能发生巨额损失的可能性 降到最低限度，它产生的经济效益是不可估量的。 白车身工艺规划和设计系统是一个复杂而庞大的系统，为整个白车身制造系统提供 用于制造工艺设计、规划、管理和优化的完整的协同工作环境。涉及到人、计算机软硬 件、生产环境等等因素，实现白车身的制造过程管理。 应用说明： 工艺过程设计是把产品的设计信息转化为制造信息。计算机辅助工艺设计利用在计 算机内存储的大量工艺设计信息来进行的工艺过程设计。它的基本原理正是基于人工设 计的过程及需要解决的问题而提出的。通过利用建立的产品零件信息的数据库；制造资 源、工艺参数等以适当的形式建立制造资源和工艺参数库；工艺知识方法库；能够充分 的利用和共享工艺人员的工艺经验、工艺知识，使工艺人员无需重复查阅各种手册和规 范，充分利用标准工艺方法和工艺经验生成新的工艺过程，快速制定工艺文件。

由于凸轮机构结构简单紧凑，使用可靠，可以实现各种复杂的运动要求，广泛应用于各种自动机械、  仪器和操纵控制装置。随着社会经济的发展，要求机器的运转速度越来越高，凸轮廓面对机器运动的振  动和噪声影响很大。北工大先后为威海滨田印刷机厂和威海印刷机厂设计了递纸机构中的共轭凸轮，图 1是为设计并加工的共轭凸轮，此共轭凸轮应用于图 2 所示的滨田 492 印刷机，使该印刷机转速由 9000rpm 提高到    15000rpm。基于国家重大科技专项“凸轮式换刀机构加工工艺及产业化”，研究了加工中心自动换刀装置 (ATC) 中的核心驱动件——弧面凸轮 ( 图 3) 的廓面设计，设计的弧面凸轮应用于北一大隈生产车间。

可设计各类高性能车用涡轮增压器，匹配柴油机功率范围从50kW至1000kW。可设计可调涡轮增压器，并在这方面获得多项国家专利。可开发汽油机增压器。可提供整套增压器图纸和叶轮型线，为生产增压器和匹配发动机提供咨询。