2020年4月27日，我校华西医院胸部肿瘤科卢铀教授团队在Nature Medicine在线发表了题为“Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer”的研究结果，报道了利用CRISPR-Cas9基因编辑技术在体外T细胞中编辑PD-1基因，经体外T细胞培养扩增，再输回非小细胞肺癌（NSCLC）受试者，首次证明了该疗法在NSCLC中的安全性和可行性。第一作者兼通讯作者为华西医院胸部肿瘤科卢铀教授，其他并列第一作者为胸部肿瘤科薛建新研究员、周晓娟主治医师，四川大学华西医院为第一作者单位。 2016年7月，《Nature》杂志率先报道卢铀教授团队计划开展首个CRISPR–Cas9基因编辑人体临床试验，并于2016年10月进行了首例受试者治疗。项目组严格按照临床研究方案计划，随访2年，截止时间为2020年1月31日。该临床试验完成12例三线及以上治疗失败的晚期肺癌患者的基因编辑细胞治疗，入组受试者安全性和耐受性良好，无3级及以上细胞治疗相关毒性发生和治疗相关性死亡。在入组的12例受试者中，中位无进展生存时间（PFS）为7.7周，中位生存时间(OS) 为42.6周。临床评价为疾病稳定（SD）2例中，一例受试者稳定时间近18个月。 该临床试验还重点研究CRISPR基因编辑对T细胞制品的脱靶效应，该团队分别利用二代测序技术（NGS）和全基因组测序技术（WGS）对细胞制品进行脱靶检测。结果显示这种CRISPR基因编辑导致的脱靶效应是低突变频率或不常见的。该临床研究是一项转化性I期临床试验，其成果的发表，为CRISPR基因编辑技术进一步向临床研究转化提供了重要依据。

我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶，同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加，但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明，CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用，对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

该项目通过建立四种不同致病因素（包括博来霉素、百草枯、二氧化硅和脂多糖加香烟提取物）诱导的肺纤维化动物模型，实验结果表明多西环素可明显降低肺纤维化模型动物的肺系数，改善肺组织纤维化程度，降低肺纤维化病理评分及肺组织中胶原的含量，降低慢性炎症介导的肺纤维化模型小鼠血清中炎症因子 TNF-α、TGF-β1、IL-4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西环素还可以增加肺纤维化模型小鼠的体重，改善模型小鼠的生存状态，显示出多西环素对肺纤维化具有很好的治疗效果，且毒性和副作用均较低。 课题组研究发现多西环素可通过抑制气道和肺上皮细胞转录因子 Twist1, Snail, Slug 和间质细胞标记物 Vimentin 的表达，并增加E-cadherin 的表达，从而使上皮细胞维持其原有极性和紧密连接，抑制细胞骨架重塑，从而抑制其向肌成纤维细胞的转变和活化，减少细胞外基质的分泌及其在肺间质的过度沉积，进而抑制肺纤维化的病理过程。本项目药理机制有一定的深入研究，已申请了专利（专利号201410514986.4）并完成临床前实验，获得了临床试验批件（批件号：2017L01323） 技术创新点： 1）目前肺纤维化上市药物疗效不甚理想，急需开发新型有效药物， 多西环素在临床前研究中表现出良好的抗肺纤维化效果，开发潜力很大。 2）多西环素本身即为抗生素，可达到抗感染、抗炎与抗组织纤维化的多重功效。 3）与其他治疗肺纤维化药物相比，多西环素毒副作用低，患者依从性好。 4）该类化合物合成方便，生产工艺成熟，可快速的投入生产并获得高效制剂。 市场应用前景： 近年来肺纤维化的发病率不高（8/10 万人），但一直呈现上升趋势。肺纤维化患者从出现呼吸道症状到呼吸窘迫死亡的中位生存时间仅为 28.2 个月，从诊断建立到死亡的平均生存时间为 3.2～5 年，肺纤维化 5 年病死率超过 40%，其自然缓解相当罕见(<1%)，甚至比某些恶性肿瘤死亡率还高。从这些数据可以看出，肺纤维化已经给我国人民的生命健康造成严重的不良影响。目前治疗肺纤维化的上市药物仅有吡非尼酮和尼达尼布两种，吡非尼酮 2015 年全球销售额为5.63 亿美元，2016 年第一季度该药销售额为 1.78 亿美元。尼达尼布于 2015 年被纳入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化诊治国际循证指南的推荐用药，当年销售额达 3 亿欧元，2016 年尼达尼布的销售额翻倍达到 6.13 亿欧元，2017 年上半年达到 4.29 亿欧元。这两种药物都是由国外研发销售，目前国内临床上需要开发疗效佳、安全性较好、自主知识产权的治疗肺纤维化药物，因此盐酸多西环素市场前景良好。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件，并进行临床研究。 已获得的知识产权： 多西环素的应用（治疗肺纤维化）（专利号：201410514986.4 ） 本项目已获得新药临床批件，批件号码为 2017L01323。

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝，肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg），48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116（300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

本发明公开了一种用于油气田中的可降解水基清洁压裂液稠化剂。本发明将具有酯基和磺基的甜菜碱型两性表面活性剂稠化剂式(I)用于可降解水基清洁压裂液中，得到的可降解水基清洁压裂液可自动破胶，且在剪切一小时后压裂液的粘度仍保持在50mPa·s以上。所述的可降解水基清洁压裂液的主要化学成分为具有酯基和磺基的甜菜碱型两性表面活性剂稠化剂和交联剂，稠化剂的质量百分比为1.5％‑4.0％；交联剂的质量百分比为0.5％‑1.0％。本发明的可降解水基清洁压裂液的生物降解性好，对环境影响小、耐温耐剪切性能好、破胶完全无残渣、配制简单。

本发明公开了一种用于油气田中的可降解水基清洁压裂液稠化 剂。本发明将具有酯基和磺基的甜菜碱型两性表面活性剂稠化剂式(I) 用于可降解水基清洁压裂液中，得到的可降解水基清洁压裂液可自动 破胶，且在剪切一小时后压裂液的粘度仍保持在 50mPa·s 以上。所述 的可降解水基清洁压裂液的主要化学成分为具有酯基和磺基的甜菜碱 型两性表面活性剂稠化剂和交联剂，稠化剂的质量百分比为 1.5％ -4.0％；交联剂的质量百分比为 0.

本实用新型公开了一种水压轴压联合作用岩石三轴流变试验机轴向加载系统，该系统包括计算机控制端、动力子系统、控制子系统和执行子系统；其中，计算机控制端用于精确调控整个轴向加载系统；动力子系统用于为主路系统和支路系统提供动力；控制子系统用于调节系统压力为适用油压；执行子系统用于将适用油压转换为轴向荷载并对试件进行加载。该系统的优点是：计算机控制端、动力子系统、控制子系统和执行子系统形成闭环控制系统，能提供长期流变实验所需的稳定压力与持续时长，能得出岩石长期流变的变形破坏全过程特征，能实现相同试验环境下的多元同步加载，能与水围压系统共同作用模拟深部岩土体真实水环境下的流变特性。本实用新型提供了一种经济高效、测试准确、试验过程易于控制的水压轴压联合作用岩石三轴流变试验机轴向加载系统。

本发明提供一种基于环境孔压静力触探探头的重金属污染物浓度的测试方法，通过X射线能谱分析装置和电阻率测试装置完成重金属污染成分及浓度的测定。X射线能谱分析装置包括X射线发射器，X射线探测器以及高性能滤波片。通过X射线探测分析，检测土壤中重金属污染成分。电阻率测试装置由外周的四个环形电极组成，环形电极之间通过绝缘层隔离，中间两个环形电极为测试电极，上下两个环形电极为发射电极，发射电极用于向土体发射电流，测试电极用于测量电位差，再结合根据欧姆定律可以计算电极周围土体的电阻率大小，通过特定重金属元素的浓度电

针对深厚表土层高瓦斯、低透气性、高地应力煤层群开采条件下，地面钻井抽采卸压瓦斯的关键技术难题，系统研究了采动区钻井防断机理与控制技术、地面抽采瓦斯钻井结构设计与理论计算以及采动区地面钻井施工关键技术及工艺，创立了深厚表土层高地应力煤层群开采条件下地面钻井抽采卸压瓦斯技术体系。 （1）构建采动岩层地面钻井剪切滑移变形破坏模型，探索关键层对钻井套管剪切变形的影响效应，寻找受采动影响不同层位岩层运动导致钻井承受最大剪应力的位置，研究保障地面钻井抽采卸压瓦斯稳产的钻井防断理论与控制技术。 （2）破解井身贯穿不同岩层，软硬岩层交接面滑移不均匀而井身剪切破断等关键技术难题，研究获得了地面钻井井壁及其套管和筛管受弯曲、拉伸、压缩、剪切作用下的破断机理。 （3）针对地面钻井井壁及其套管和筛管受覆岩运动作用的结构特征，探索减少地面钻井受采动破坏而断裂的防护对策，设计多种钻面钻井井型结构，解决地面成井、护井和固井关键技术难题和施工工艺，建立地面钻井抽采卸压瓦斯高产、稳产的技术保障体系。 （4）建立煤矿生产接替与地面钻井滚动部署间的优化匹配模式，保障井下采煤工作面开采与地面钻井连续抽采卸压瓦斯的协同、安全高效生产。

本发明公开了一种水下作业平台压载水舱进排水控制系统，用于控制压载水舱的自动进排水，压载水舱由多个对称分布的子水舱构成，每个子水舱底部安装有一个该通海阀、其舱内布置有至少一个高压气阀、其顶部安装有若干透气阀、压载水舱艏艉的侧壁上还对称安装有深度计，还包括安装在控制舱中驱动阀箱，驱动阀箱与高压气阀、通海阀以及透气阀分别通过信号线连接，在控制舱中还安装有进排水PLC控制器，其对驱动阀箱发出指令，使驱动阀箱控制高压气阀、通海阀以及透气阀以实现压载水舱进排水。本发明还公开了基于状态反馈的多变量模糊解耦控制方法实现对压载水舱进排水的自动控制。本发明系统自动化程度高，控制准确，操作方便，可靠性高。