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非编码RNA的染色质结合机制研究
哺乳动物基因组的广泛转录产生了大量的非编码RNA,相比于细胞质定位的蛋白编码mRNA,这些非编码RNA如长链非编码RNA(lncRNA)、启动子和增强子关联的不稳定转录本(uaRNA、eRNA)等更倾向于结合染色质参与调控染色质结构、转录和RNA加工等过程。尽管零星报导少数RNA核滞留的现象,但为何大部分lncRNA会滞留于染色质上行使调控功能,仍是个不解之谜。上世纪80年代初,Joan Steitz通过系统性红斑狼疮患者血液抗体分离提取 U1,U2, U4, U5和U6小核糖核蛋白粒子(又称为 snRNP),揭示了它们参与RNA剪接的经典功能。近年来施一公团队系统报导了真核生物剪切体的原子结构和生化功能。然而,一直让人困惑的是,细胞内U1 snRNP的数量为什么比其它剪接相关snRNP高 2-5倍。虽然Gideon Dreyfuss和Phil Sharp等团队曾揭示U1 snRNP调控转录终止和方向的非经典功能,U1 snRNP在细胞中的丰富存在仍然是一个让人困惑的问题。为了探究lncRNA的染色质结合机制,研究者首先建立和运用一套新颖的mutREL-seq方法来高精度筛选调控RNA定位的关键序列,意外发现了U1 snRNP识别位点参与调控候选RNA的染色质滞留。相比于蛋白编码基因,lncRNA转录本含有更多的U1识别位点(同时也是潜在的5’剪接供体位点),而其基因组区域具有更少的3’剪接受体位点。并且U1 snRNP更高水平地结合在lncRNA上。随后,研究者分别使用antisense morpholino oligos(AMO)和auxin-induced degron(AID)诱导蛋白降解系统,来抑制U1 snRNA和核心蛋白组分SNRNP70的功能。研究者发现小鼠胚胎干细胞中近一半的lncRNA受U1 snRNP调控。另外,与转录调控元件关联的不稳定非编码转录本如uaRNA、eRNA等,它们的染色质结合在U1 snRNP抑制后也显著下降。研究者进一步证明了U1 snRNP直接调控成熟lncRNA与染色质的结合,而不是通过影响RNA合成、加工或降解过程的动态变化所产生的间接影响。机制上,研究者鉴定了U1 snRNP在染色质上的互作蛋白,发现U1 snRNP结合特定磷酸化状态的RNA转录聚合酶II(Pol II)。转录抑制明显降低了U1 snRNP及其所调控的非编码RNA与染色质的结合,表明U1 snRNP通过与磷酸化的Pol II互作来介导其互作RNA与染色质的结合。最后,研究者通过以lncRNA Malat1为例,进一步验证了U1 snRNP对其染色质结合的调控作用。去除SNRNP70后,绝大部分Malat1 “核斑”定位信号消失,并弥散在核质及细胞质中。同时,Malat1在活跃表达基因染色质区域的结合信号显著下降,表明U1 snRNP不仅可以将Malat1滞留在染色质上,同时也参与调控后者在染色质上的移动及其与靶基因的结合。综上,研究者提出如下模型(图1):5’和3’剪接位点在lncRNA上的不对称分布,致使U1 snRNP持续结合在lncRNA转录本上,而不能通过RNA剪接过程释放,从而介导了lncRNA的染色质滞留。磷酸化Pol II进一步介导了lncRNA-U1 snRNP复合体在染色质上的移动(mobilization)。对于大多数低丰度、不稳定的lncRNA,它们只能靶向结合邻近的染色质区域(顺式cis作用);而对于少数稳定和高丰度的lncRNA,如Malat1,U1 snRNP促进了其迁移和结合更多的靶基因区域(反式trans作用)。图1. U1 snRNP介导非编码RNA染色质结合的模式图。论文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2105-3
清华大学 2021-04-10
基于双库协同机制的 KDD* 新系统
该发明公开了一种基于双库协同机制的 KDD* 新系统 , 该系统是在 KDD 技术的基础上融入双库协同机制,即构建数据库与基础知识库的内在联系“通道”,从而用基础知识库去制约与驱动 KDD 的挖掘过程,改变 KDD 固有的运行机制,在结构与功能上形成了相对于 KDD 而言的一个开放的、优化的扩体。双库协同机制的引入,使得 KDD 在功能上得到了进一步的完善和提高 , 并诱发出若干新的结构模型,对知识发现系统的主流发展起着重要的推动作用。◆项目的应用范围及经济效益分析 一种基于双库协同机制的 KDD* 方法及系统 (已获国家发明专利证书 , 专利号: ZL 01145080.0 ),是在 KDD技术的基础上融入双库协同机制,即构造数据库与基础知识库的内在联系“通道”,用基础知识库去制约与驱动KDD的挖掘过程,并在KDD的挖掘过程中对知识库进行实时维护,实现了“知识与数据库同步进化”;改变与优化了KDD固有的运行机制,实现了“多源头”聚焦与减少评价量;强化并提供了知识发现的智能化程度,提高了认知自主性, 形成了知识的自动评价系统, 减少了领域专家的工作量,较有效地克服领域专家的自身局限性,实现了“采用领域知识辅助初始发现的聚焦”;在结构与功能上形成了相对于KDD而言的一个开放的、优化的扩体-- KDD*。双库协同机制的引入,揭示了在一定的建库原则下,知识子库与数据子类结构之间的对应关系,为实现“限制性的搜索”而减小搜索空间、提高挖掘效率提供了有效的技术方法,使得KDD在功能上得到了进一步的完善和提高,并诱发出若干新的结构模型和发掘、评价方法,对知识发现系统的主流发展起着重要的推动作用。 国际著名无形资产评估机构“香港国际无形资产评估事务所”品过此专利无形资产价值66万美元。   该系统是一款通用软件,具有从数据导入到知识管理、知识展示的全部功能,界面友好 ;具有多种可视化展示功能;与用户数据接口简单,不需建立数据仓库。具有良好的通用性与可扩展性;应用范围广。
北京科技大学 2021-04-11
基于双库协同机制的 KDD* 新系统
该发明公开了一种基于双库协同机制的 KDD* 新系统 , 该系统是在 KDD 技术的基础上融入双库协同机制,即构建数据库与基础知识库的内在联系“通道”,从而用基础知识库去制约与驱动 KDD 的挖掘过程,改变 KDD 固有的运行机制,在结构与功能上形成了相对于 KDD 而言的一个开放的、优化的扩体。双库协同机制的引入,使得 KDD 在功能上得到了进一步的完善和提高 , 并诱发出若干新的结构模型,对知识发现系统的主流发展起着重要的推动作用。
北京科技大学 2021-04-11
基于图形码秘密分享机制的身份认证方法
一种基于图形码秘密分享机制的身份认证方法,包括:提取第一被验证人的第一生物特征信息;将所述第一生物特征信息转化为具有符号逻辑形式的第一图形码;将所述第一图形码映射成n份影子秘密并分别将所述影子秘密存储于不同的地点;提取第二被验证人的第二生物特征信息;将所述第二生物特征信息转化为具有符号逻辑形式的第二图形码;从所述n份影子秘密中选取t份影子秘密以重构成出所述图形码;判断所述第二图形码与重构出的所述图形码是否相符合;如果符合,则判定所述第一被验证人与所述第二被验证人为同一人,否则判定所述第一被验证人与所述第二被验证人为不同的两个人。
电子科技大学 2021-04-10
关于高Tc薄膜铁电材料机制的研究
基于过去发展的基于第一性原理电子结构计算的有限温度下铁电-顺电相变模拟手段,指出Fisher等人提出的有限尺寸标度理论存在缺陷,并针对铁电-顺电相比提出修正方法。此理论缺陷存在的本质原因是理论推导过程中对体材到薄膜演变过程中哈密顿量变化的忽视,是由当时实验技术与针对具体材料物性理论模拟手段的局限造成的。新发展出来的修正方法可广泛适用于类似铁电材料的物性模拟。 研究中,以SnTe作为一个例子,来研究标度律不成立的体系;以BaTiO3为一个例子,来描述标度律成立的体系。通过对比两类材料在从体材到薄膜变化过程中电子结构与相变温度变化的规律,作者发现相变序参量的变化可以作为一个描述子,来区分此两类系统。在标度律成立的体系,体材与薄膜的相变序参量并不发生变化,这个也是70年代Fisher等人提出标度律的一个基本假设。而对SnTe这类材料,在从体材到薄膜的演化过程中,相变序参量已经发生了变化。这一机制也为寻找、预测和设计低维高Tc铁电材料提供了新思路。不同于之前研究常采用的施加应变等外部调制手段,新机制预测的低维铁电材料具备本征高Tc,更易于脱离实验室条件走向工业生产。课题组期待这一工作能激发更多高Tc铁电材料的发现。图1. 材料的相变序列(a) 满足标度律的传统铁电材料;(b) 不满足标度律的二维铁电材料;(c) 不满足标度律的一维铁电材料。当且仅当材料的低维相变序列发生改变时,标度律不成立,该材料有可能发现高Tc,即(b)(c),有待于进一步的实验发现。
北京大学 2021-04-11
植物密植条件下分枝减少的调控机制
华南农业大学亚热带农业资源保护与利用国家重点实验室、广东省省岭南现代农业重点实验室王海洋教授团队在国际著名学术期刊国际知名期刊《Nature Communications》(自然-通讯,IF5Y= 13.811) 在线发表了题为“Arabidopsis FHY3 and FAR1 integrate light and strigolactone signaling to regulate branching”的研究论文(论文链接地址https://www.nature.com/articles/s41467-020-15893-7),揭示了植物密植条件下分枝减少的调控机制。分枝(分蘖)数目是影响植株株型、产量和生物量的关键因素。但在密植栽培条件下,植物间的相互遮荫会诱发植物产生避荫反应,引起植株分枝(分蘖)数目急剧减少。例如,在密植条件下,水稻和小麦的分蘖数会受到抑制,从而影响单株产量。因此,生产上需要培育耐密植的作物品种以增加其群体产量。该研究团队前期研究发现植物可通过光敏色素信号途径感应密植条件下光信号的变化,调控下游miR156-SPL分子模块,进而控制植物的避荫反应 (Xie et al., 2017, Nature Communications,8,348,IF5Y = 11.831)。 此外,最近研究发现独脚金内酯是一种抑制植物分枝(分蘖)的主要植物激素。在模式植物拟南芥中, SMXL6/7/8三个同源基因编码独脚金内酯信号传导途径的关键抑制因子,当独脚金内酯信号途径被激活时,SMXL6/7/8三个蛋白会被蛋白酶体降解,从而达到抑制分枝的效果。但是目前光敏色素介导的光信号途径和独脚金内酯信号途径如何在密植栽培条件下协同调控植物分枝(分蘖)的分子机制尚不清楚。在本研究中,研究人员发现miR156-SPL分子模块的两个重要成员,SPL9和SPL15蛋白,可以直接激活下游分枝关键负调控因子BRC1的转录,从而抑制植株分枝的产生;光敏色素A (phyA) 信号通路中的两个重要信号传导因子FHY3/FAR1和独脚金内酯信号途径重要因子SMXL6/7/8都可以与SPL9/15两个蛋白互作,并抑制SPL9/15对BRC1的转录调控,从而促进植株分枝的产生。此外,研究还发现FHY3和FAR1能直接促进SMXL6和SMXL7的转录。在遮荫或密植栽培条件下,FHY3和FAR1蛋白水平下降,引起SMXL6和SMXL7的转录本和蛋白水平下降,使SPL9/15蛋白被释放出来,导致其下游基因BRC1的转录水平升高,从而抑制了植株分枝的产生。该研究首次从蛋白互作层面阐明了FHY3和FAR1通过整合植物外部光信号途径和植物内部独脚金内酯信号途径协同调控植物密植栽培条件下分枝发生的分子机制。 图注说明:拟南芥FHY3和FAR1蛋白整合植物外部光信号途径和植物内部独脚金内酯信号途径协同调控植物密植栽培条件下分枝发生2020年初,他们进一步发现,FHY3/FAR1也可以与植物年龄信号途径的三个关键因子SPL3/4/5互作,并抑制它们对下游开花基因FUL/LFY/AP1/MIR172C的激活作用,从而抑制开花 (Xie et al., 2020, Molecular Plant,13: 483–498,IF5Y = 8.489)。这些研究成果极大地完善了植物避荫反应的调控机理,同时可为耐密植作物新品种的培育提供理论指导。
华南农业大学 2021-04-11
揭示植物免疫多肽Pep家族的加工成熟机制
发现II型MC蛋白酶介导PROPEP1的加工机制,但Stael团队认为MC4是叶片中唯一介导PROPEP1加工的蛋白酶,而李剑峰团队发现包括MC4在内的多个II型MC家族蛋白酶在叶片PROPEP1的加工方面具有冗余功能。这两项研究为理解Pep信号转导在植物免疫以及其它生理活动中的功能及调控机制提供了新的认知。细菌鞭毛flg22通过受体FLS2/BAK1介导的信号转导激活PROPEP1表达,产生的PROPEP1前体定位于液胞膜表面。flg22 同时引起细胞内的Ca2+浓度升高,后者促进II型MC蛋白酶的自加工激活,进而可对PROPEP1进行加工。从液泡膜释放的Pep1进入细胞质,并通过未知的方式移动到细胞间隙,并被PEPR受体识别后激活或强化植物免疫。
中山大学 2021-04-13
神经发育中关键酶分子的活性调控机制
通过细胞生物学实验发现,在哺乳动物细胞系COS7细胞中同时过表达liprin-α和LAR-RPTP,可以改变LAR-RPTP在细胞膜上的分布状态,促进LAR-RPTP在细胞膜上形成集簇。这种受体蛋白的集簇化依赖于liprin-α和LAR-RPTP的相互作用。而liprin-α自身所具有的聚集能力能够强化LAR-RPTP的集簇化。这一发现显示lipr
南方科技大学 2021-04-14
小脑皮层对感觉信息传递机制的研究再获新的进展
延边大学细胞功能研究中心主任、生理学与病理生理学教研部学科带头人邱德来教授带领的团队在哺乳动物小脑皮层感觉信息传递与整合机制研究方面又取得了新进展, 小脑皮层由分子层、浦肯野细胞层和颗粒细胞层组成,主要参与运动学习与运动调节功能。分子层内主要存在二类中间神经元即篮状细胞和星型细胞,它们分别与浦肯野细胞的胞体和树突形成突触联系,通过释放抑制性神经递质(GABA)对浦肯野细胞产生环胞体抑制和树突抑制。由于分子层中间神经元和浦肯野细胞都同时接受由平行纤维传来的信息,因此,传统理论认为外部信息传入小脑皮层引起浦肯野细胞先兴奋后抑制。本团队前期研究发现感觉刺激导致浦肯野细胞抑制并伴有动作电位停顿现象,只有在阻断GABAA受体活性后感觉刺激才可以诱发浦肯野细胞兴奋(PLoS ONE, 6(7): e22752, 2011)。近期研究表明感觉刺激诱发浦肯野细胞完全抑制的原因是:分子层中间神经元对感觉刺激的反应速度比浦肯野细胞快而敏感,因此,在浦肯野细胞没有达到兴奋阈值之前,中间神经元首先兴奋,产生动作电位,导致浦肯野细胞产生环胞体和树突抑制,说明传统理论存在严重缺陷。本研究成果在世界上首次证明并阐述了中间神经元(尤其是篮状细胞)在感觉信息传递中的重要地位,必将引起学术界对小脑皮层分子层中间神经元在小脑运动学习与运动调节功能中的作用产生一个全新的认识,对今后有关小脑皮层中间神经元的研究产生深远的影响,使我国在小脑皮层感觉信息突触传递与运动调节理论方面的研究走在了世界的前列,也使我们的在体膜片钳技术得到了世界学术界的进一步认可。
延边大学 2021-02-01
二维冰的存在的证实及其生长机制的研究
北京大学物理学院量子材料中心江颖、徐莉梅与美国内布拉斯加大学林肯分校曽晓成以及北京大学/中国科学院王恩哥等合作,利用高分辨qPlus型原子力显微镜技术,首次在实验上证实了冰在二维极限下可以稳定存在,将其命名为:二维冰I相,并以原子级分辨率拍到了二维冰的形成过程,揭示了其独特的生长机制。该工作以“Atomic imaging of edge structure and growth of a two-dimensional hexagonal ice”为题,于1月2日发表在国际顶级学术期刊《自然》上。图1 (a)南极罗斯海上的厚冰层;(b)自然界最常见冰相(Ice Ih)的分子模型;(c)本工作发现的二维冰(实验结果的3D效果图) 冰是水的常见物态,由水分子规则排列形成,其结构与成核生长在材料科学、摩擦学、生物学、大气科学等众多领域具有至关重要的作用。早在20世纪20年代,英国著名物理学家、X射线发现者Bragg与其它几位科学家就分别利用X射线对冰晶体结构进行了表征,经过了近一百年的研究和探索,迄今人们已经发现了冰的18种晶相(三维冰相),其中自然界最常见的冰相为六角结构的Ice Ih相(图1a 和b)。然而,冰在二维极限下是否能独立稳定存在?这个问题有很大的争议。一般认为在单层极限下,二维冰具有相当数量的未饱和氢键,需要靠与衬底的相互作用来使得结构稳定。但如此一来,二维冰的结构就非常依赖于衬底的结构和对称性,并不是真正意义上的本征二维冰。2015年,石墨烯发现者Andre Geim带领的团队在双层石墨烯间发现了一种与表面结构无关的四方二维冰相(Nature 519, 443 (2015)),引起了学术界的强烈反响,但这种二维冰随后被质疑是NaCl的晶体结构(Nature 528, E1–E2 (2015)),二维冰存在与否一直悬而未决。图2 二维冰岛内部结构的亚分子级分辨成像。a、b图中从左至右,依次为由高至低不同针尖高度下的原子力显微镜实验图和模拟图;c为二维冰结构的模型示意图的俯视图和侧视图。图像尺寸:1.25 nm x 1.25 nm。在大针尖高度条件下,主要利用高阶静电力成像,可以分辨出平躺水分子(暗点)和竖直水分子(亮点);在中间高度条件下,依靠高阶静电力与泡利排斥力的共同作用,可以分辨出图中红色短线所示的氢键指向信息。 在本工作中,研究人员通过精确控制温度和水压,成功在疏水的金衬底(Au(111))上生长出了一种单晶二维冰结构,这种二维冰可以完全铺满衬底(图1c)。研究人员进一步利用基于一氧化碳针尖修饰的非侵扰式原子力显微镜成像技术(non-invasive AFM),借助高阶静电力,实现了二维冰的亚分子级分辨成像,并结合理论计算确定了其原子结构(图2)。结果表明,这种二维冰由两层六角冰无旋转堆垛而成,两层之间靠氢键连接,每个水分子与面内水分子形成三个氢键,与面外水分子形成一个氢键,因此所有的氢键都被饱和,结构非常稳定,与衬底相互作用很弱,是一种本征的二维冰结构。1997年,Koga和曽晓成等人利用分子动力学模拟首次预测了这种“互锁型”双层二维冰(PRL 79, 5262 (1997),昵称:Nebraska Ice,美国Nebraska州的印第安语意:广阔浅平的河水),但一直缺乏确切的结构实验证据。因此,这也是第一种被实验所证实的二维冰结构,研究人员将它正式命名为:二维冰I相。图3 二维冰岛的锯齿状(a)边界和扶椅状(b)边界对应的“搭桥”(bridging)式和“播种”(seeding)式生长模式。生长由1至4依次循环进行,原子力显微镜中的红色箭头表示水分子加入,球棍模型图中的红色结构表示水分子加入形成的新结构。图像尺寸分别为:(a)3.2 nm x 1.9 nm和 (b)3.7 nm x 2.2 nm。 为了进一步揭示二维冰的形成机制,研究人员利用前面发展的非侵扰原子力成像技术对二维冰岛的边界进行高分辨成像,成功确定了二维冰的边界是由未重构的锯齿状(zigzag,图3a所示)边界和重构的扶椅状(armchair,图3b所示)边界构成。同时,研究人员还通过“速冻”技术,在边界上捕获了冰生长过程中的中间态结构,并基于这些中间态边界结构重现了二维冰的形成过程,结合理论计算和模拟提出了二维冰岛锯齿状边界的“搭桥”(bridging)式生长和扶椅状边界的“播种”(seeding)式生长机制。此外,根据理论计算和模拟的结果,研究者认为该生长机制具有一定的普适性,适用于其他疏水的衬底。 二维冰的发现改变了一百多年来人们对冰相的传统认识,开启了探究二维冰家族系列的大门,为冰在低维和受限条件下的形态和生长提供给了全新的图像。同时,二维冰在很多应用领域也有潜在意义。比如:表面上的二维冰可以促进或抑制三维冰的形成,这对于设计和研发防结冰材料具有潜在的应用价值;二维冰中水分子所有的氢键都被饱和,因此与表面的相互作用极小,可以起到超润滑作用,减小材料之间的摩擦;此外,二维冰本身也可以作为一种特殊的二维材料,为高温超导电性、深紫外探测、冷冻电镜成像等研究提供全新的平台。
北京大学 2021-04-11
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