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NLRP3炎症小体活化和髓系细胞控制肿瘤化疗敏感性的关键机制
2020年5月4日,中国科学技术大学生医部、基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维研究组,附属第一医院潘跃银研究组和复旦大学柳素玲研究组合作在NatureCellBiology上在线发表题为“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的长篇研究论文,发现髓系细胞中PTEN蛋白能够促进NLRP3炎症小体活化,并增强化疗反应性。 化疗是目前治疗肿瘤最常用的手段之一,但是一些肿瘤患者对化疗药物并不敏感。除了受肿瘤细胞自身因素的影响外,越来越多的研究表明免疫微环境对肿瘤的化疗效果同样具有重要作用。过去的研究表明蒽醌类化疗药物能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡,释放大量免疫原性物质如HMGB1和ATP,诱导NLRP3炎症小体活化和IL-1β和IL-18等细胞因子产生,从而促进肿瘤微环境中免疫细胞浸润并提高化疗诱导的抗肿瘤免疫。尽管肿瘤微环境中NLRP3炎症小体活化对化疗效果的发挥至关重要,但是在肿瘤微环境中决定NLRP3炎症小体活化的因素还不清楚。 PTEN蛋白是机体中重要的肿瘤抑制子,具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷脂酶活性。已有的研究表明肿瘤细胞中PTEN蛋白通过其脂质磷酸酶活性逆转PI3K-AKT-mTOR 信号活化,抑制细胞增殖和肿瘤生长。在肿瘤治疗过程中,肿瘤细胞中的 PTEN 蛋白缺失导致 PI3K-AKT 信号通路过度活化,引起肿瘤治疗抵抗。尽管肿瘤细胞中的PTEN蛋白在肿瘤发生发展和肿瘤治疗中的功能研究较为清楚,但是PTEN在免疫微环境中的作用和机制尚不清楚。 为了探究髓系细胞中的 PTEN 蛋白是否影响肿瘤的治疗效果,研究者首先对髓系细胞中PTEN条件性基因缺陷小鼠进行皮下荷瘤,并利用能够诱导肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡的化疗药物进行治疗。结果显示当PTEN缺陷后,化疗药物对肿瘤的治疗效果显著降低。对小鼠肿瘤组织和腹股沟淋巴结中抗肿瘤免疫相关指标进行检测,发现PTEN缺陷小鼠中CD8+T细胞浸润显著降低,IFN-γ的分泌也明显减少。与此同时,肿瘤免疫微环境中炎症小体活化相关指标caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也显著减少。这些结果表明PTEN可能通过促进免疫微环境中炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。 接下来研究者在细胞水平探究PTEN对炎症小体活化的影响。通过利用shRNA敲低和PTEN缺陷细胞进行炎症小体活化实验,研究者发现PTEN能够特异性促进NLRP3炎症小体活化,而不影响AIM2和NLRC4炎症小体活化。机制上,PTEN能够直接结合NLRP3,通过其蛋白磷酸酶功能介导NLRP3酪氨酸32位点(鼠源为酪氨酸30位点)发生去磷酸化修饰,进而促进NLRP3炎症小体组装活化。此外,作者还构建了能够特异性识别NLRP3酪氨酸30位点磷酸化的抗体以及NLRP3酪氨酸30位点组成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,进一步确定了PTEN通过诱导NLRP3酪氨酸32位点去磷酸化促进NLRP3炎症小体活化。 为了明确髓系细胞PTEN促进化疗诱导的抗肿瘤免疫依赖于NLRP3炎症小体。研究者在PTEN条件缺陷鼠中回补细胞因子IL-1β和IL-18,发现回补细胞因子后能够显著提高化疗药物对PTEN条件缺陷鼠的治疗作用,表明PTEN通过促进免疫微环境中NLRP3炎症小体活化提高机体抗肿瘤免疫。在肿瘤临床样本中,研究者也发现髓系细胞中的PTEN与肿瘤患者对化疗药物的敏感性呈现正相关关系。 总之,该研究创新性体现在:1)发现肿瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎症小体活化中发挥关键作用;2)揭示髓系细胞PTEN可以通过控制NLRP3炎症小体活化从而决定化疗敏感性;3)提示髓系细胞PTEN的表达可以作为一种预测化疗敏感性的生物标记物。 中国科学技术大学生医部和基础医学院黄亿博士为该论文第一作者,周荣斌、江维、潘跃银和柳素玲教授为共同通讯作者。该项工作得到了复旦大学丁琛课题组、邵志敏课题组,安徽医科大学蔡永萍课题组,苏州系统医学研究所马瑜婷课题组和中科大张华凤课题组、金腾川课题组、王朝课题组和白丽课题组及科技部、基金委、中科院、安徽省和中国科学技术大学的大力支持。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中国科学技术大学 2021-04-11
锦正茂原厂原装实验室仪器仪表数显智能低温温度控制器
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北京锦正茂科技有限公司 2022-04-18
人肠道病毒D68蛋白酶2A靶向TRAF3破坏宿主天然免疫应答机制
11月4日,天津大学生命科学学院王涛课题组在Journal of Virology在线发表了最新研究成果,论文题目为“Enterovirus D68 Protease 2AproTargets TRAF3 to Subvert Host Innate Immune Responses”。 肠道病毒EV-D68(Enterovirus D68)可引起典型上呼吸道感染症状,同时还会诱发中枢神经系统疾病,如急性弛缓性麻痹和急性无力脊髓炎等。近年来,我国对EV-D68的检出率逐渐升高,存在大规模暴发的风险。肠道病毒的非结构蛋白2A蛋白酶(2Apro)是协助病毒逃避宿主天然免疫的关键蛋白。 王涛团队发现在感染EV-D68后,2Apro可显著抑制SEV诱导的Ⅰ型干扰素反应。进一步研究发现,2Apro能够分别在HeLa和HEK293T细胞中切割TRAF3的C端区域,切割后得到的条带大小为40 kDa左右。同时,2Apro中第107位氨基酸的半胱氨酸被丙氨酸取代后,丧失对TRAF3的切割活性,而TRAF3中第462位氨基酸甘氨酸突变为丙氨酸时,表现出对2Apro切割的抗性。 本研究发现了EV-D68的2Apro能够切割宿主天然免疫通路中的TRAF3蛋白,从而破坏宿主的先天免疫应答,并对2Apro和TRAF3切割的具体位点和机制做了详细报道。
天津大学 2021-02-01
人肠道病毒D68蛋白酶2A靶向TRAF3破坏宿主天然免疫应答机制
项目成果/简介:11月4日,天津大学生命科学学院王涛课题组在Journal of Virology在线发表了最新研究成果,论文题目为“Enterovirus D68 Protease 2AproTargets TRAF3 to Subvert Host Innate Immune Responses”。 肠道病毒EV-D68(Enterovirus D68)可引起典型上呼吸道感染症状,同时还会诱发中枢神经系统疾病,如急性弛缓性麻痹和急性无力脊髓炎等。近年来,我国对EV-D68的检出率逐渐升高,存在大规模暴发的风险。肠道病毒的非结构蛋白2A蛋白酶(2Apro)是协助病毒逃避宿主天然免疫的关键蛋白。 王涛团队发现在感染EV-D68后,2Apro可显著抑制SEV诱导的Ⅰ型干扰素反应。进一步研究发现,2Apro能够分别在HeLa和HEK293T细胞中切割TRAF3的C端区域,切割后得到的条带大小为40 kDa左右。同时,2Apro中第107位氨基酸的半胱氨酸被丙氨酸取代后,丧失对TRAF3的切割活性,而TRAF3中第462位氨基酸甘氨酸突变为丙氨酸时,表现出对2Apro切割的抗性。 本研究发现了EV-D68的2Apro能够切割宿主天然免疫通路中的TRAF3蛋白,从而破坏宿主的先天免疫应答,并对2Apro和TRAF3切割的具体位点和机制做了详细报道。
天津大学 2021-04-11
一种适用于并网逆变器的无电流传感器型进网电流控制方法
本发明涉及一种适用于并网逆变器的无电流传感器型进网电流控制方法,涉及由并网逆变器主电路和并网逆变器控制电路组成的系统,并网逆变器控制电路包括进网电流开环控制模块和PWM产生模块,进网电流开环控制模块包括第一比例调节器、第二比例调节器、延时器和加法器,第一比例调节器和第二比例调节器的输入端均引出作为进网电流参考信号输入端,第一比例调节器的输出端连接加法器的输入端,第二比例调节器的输出端连接延时器的输入端,延时器的输出端连接加法器的输入端,加法器的输出端连接PWM产生模块。本系统采用的开环电流控制方法能够实现进网交流电流无静差跟踪进网电流参考信号,能够适应电网谐波、不平衡和故障等恶劣运行情景。
东南大学 2021-04-11
磺胺酸-β-环糊精介导的超分子纳米粒子在胰岛素的控制释放方面的应用
本发明公开了一种磺胺酸‑β‑环糊精介导的超分子纳米粒子在胰岛素的控制释放方面的应用,用于对胰岛素的pH响应可控释放。本发明的超分子纳米粒子组装体,由两种水溶性和生物相容性糖类,磺胺酸‑β‑环糊精(SCD)和壳聚糖(CS)构成,并通过动态光散射(DLS),紫外‑可见光,扫描电子显微镜(SEM)和透射电子显微镜(TEM)表征。结果表明,这种纳米粒子具有良好的稳定性和可控的加载/释放性能,使其成为胰岛素的良好载体。换句话说,纳米颗粒可以在胃的低pH环境中以高稳定性加载胰岛素,但是当移动到像肠的高pH环境时释放胰岛素。
南开大学 2021-04-10
一种对称故障下基于励磁控制的双馈风电机组故障穿越评估方 法
本发明公开了一种对称故障下基于励磁控制的双馈风电机组故 障穿越评估方法,对称故障下获得双馈风电机组的转子最小故障电流 峰值与机组参数、故障前初始工况、电网电压跌落深度等多种因素间 的简化解析表达式;基于该简化表达式可以得到对称故障下励磁控制 方法的极限,进而评估基于励磁控制的双馈风电机组对于对称故障的 穿越能力;此外,该简化解析表达式也可以用来指导双馈风电机组转 子侧变流器容量的设计。该评估方法不依赖于具体的励磁控制方法和 特定的机组参数,更具有通用性;可排除仿真或实验中各种干扰因素 的影响如控制参数的合理性、观测量的准确性等,更适用于评估机组 硬件约束下的励磁控制方法的理论极限;计算简便,易于实施,准确 性高。 
华中科技大学 2021-04-11
一种静脉消融针和一种阻抗温度数字化控制式静脉消融仪
项目提供了一种静脉消融针发明专利和一种阻抗温度数字化控制式静脉消融仪实用新型专利,涉及医疗器械技术领域。该静脉消融针包括固定座、电极板、电凝针和连接线4个部分。本发明的静脉消融针,在固定座内设置电极板,电极板一端连接电凝针,另一端通过连接线与静脉消融仪的主机电连接,方便了医护人员单手持电凝针进行电凝操作,不仅能够消融曲张静脉的属支及交通支,还可消融畸形血管及肿瘤。一种阻抗温度数字化控制式静脉消融仪,涉及医疗器械技术领域。配套静脉消融针使用。该阻抗温度数字化控制式静脉消融仪包括主机、消融针和病人电极;所述主机分别与所述消融针和所述病人电极电连接;所述主机内设置有高频发生器。本实用新型的阻抗温度数字化控制式静脉消融仪,在行曲张静脉消融、血管瘤消融术时,使用消融针进入病变血管腔,通过主机的高频发生器产生高频电热作用,安全、精准、高效地消融曲张静脉属支或交通支及血管瘤或实体肿瘤。
北京大学 2021-02-01
基于协调一致性的配电网络分布式电源控制方法及系统
一种基于协调一致性的配电网络分布式电源控制方法及系统,包括提取需向配电网注入的无功功率, 形成完成向配电网注入无功功率目标的分布式电源的集合,形成协调一致性控制无功功率分解的矩阵, 计算集合中各个分布式电源的无功功率注入设定值,电压监测装置通过双向通信线路向相应分布式电源 传送无功功率注入设定值,各分布式电源根据该值产生相应的无功功率注入至配电网,使得注入无功功 率总和满足需求。该控制方法无需中央控制器,分布式电源能够自发进行输出无功功率的调节
武汉大学 2021-04-14
一种水轮发电机组励磁系统 PID 控制参数的优选方法
本发明公开了一种水轮发电机组励磁系统 PID 控制参数优选方法,用于在水轮发电机组励磁系统中对 PID 控制参数进行优选。根据水轮发电机组励磁系统建立仿真模型,然后依据该仿真系统建立以水轮发电机机端电压和参考电压为状态量的目标函数,运用本发明设计的优选方法求解目标函数得到最优 PID 控制参数。本发明设计的水轮发电机组励磁系统 PID 控制参数的优选方法,采用一种新型启发式优化算法优化目标函数,能搜索到更小的目标函数值,得到的解代表更优的 PID 控制参数。更优的 PID 控制参数能使水轮发电机组励
华中科技大学 2021-04-14
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