项目成果/简介: 氟苯尼考是一种新型兽医专用的广谱抗菌药，是氯霉素的替代品，其在目前的兽药市场中占有及其重要的位置。但是，氟苯尼考的一个缺点是它的水容性很差，几乎不溶于水，影响其药效的发挥以及给药的方便性。目前国产氟苯尼考产品几乎是物理助溶的，其溶解度非常低。现在没有成熟的、水溶性好的国产氟苯尼考产品。 本项目提供一种新型高水溶性氟苯尼考前药，该药品在动物体内代谢为氟苯尼考。溶解度约为56,600 ppm，比目前采用物理助溶法溶解的氟苯尼考1,200 ppm的溶解度，高了约46倍。这样极大程度地发挥氟苯尼考药效、提高给药的方便性，是国内氟苯尼考的更新换代产品。保守预计这是一个数十亿元的市场。效益分析: 该氟苯尼考前药合成路线简洁，转化率高，适合企业生产。知识产权类型:其他技术先进程度:达到国内先进水平成果获得方式:独立研究获得政府支持情况:无

氟苯尼考是一种新型兽医专用的广谱抗菌药，是氯霉素的替代品，其在目前的兽药市场中占有及其重要的位置。但是，氟苯尼考的一个缺点是它的水容性很差，几乎不溶于水，影响其药效的发挥以及给药的方便性。目前国产氟苯尼考产品几乎是物理助溶的，其溶解度非常低。现在没有成熟的、水溶性好的国产氟苯尼考产品。 本项目提供一种新型高水溶性氟苯尼考前药，该药品在动物体内代谢为氟苯尼考。溶解度约为56,600 ppm，比目前采用物理助溶法溶解的氟苯尼考1,200 ppm的溶解度，高了约46倍。这样极大程度地发挥氟苯尼考药效、提高给药的方便性，是国内氟苯尼考的更新换代产品。保守预计这是一个数十亿元的市场。

氟苯尼考粉主要成分是氟苯尼考，其化学名称：[R-(R*,S*)]-2,2-二氯-N-[1-氟甲基-2-羟基-2-(4-甲磺酰)苯基]-乙基　乙酰胺，英文名称：FLORFENICOL，别名复霉素，氟甲砜霉素。 氟苯尼考（Forfenicol）是美国先灵-葆雅公司研制的兽用广谱抗菌药，是氯霉素类药物，氟苯尼考的作用机理与氯霉素、甲砜霉素相似，能与细菌细菌70S 核糖体的50S亚基紧密结合，降低肽酰基转移酶的活性，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成，甲砜霉素（Thiamphenicol）的单氟衍生物，但是其化学结构不同于氯霉素，对位无硝基，对人体无潜在的骨髓抑制或再生障碍性贫血等危害，正因为如此农业部于去年明令我国范围内畜禽水产养殖等禁止使用氯霉素，因而氟苯尼考成了氯霉素类药物的首选药物，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴侯性菌均有抑制作用，体外抗菌试验证明氟苯尼考的抗菌活性明显优于氯霉素和甲砜霉素（MIC 约为10倍），对其他药物（包括氯霉素和甲砜霉素）耐药菌株呈现高度的敏感性，氟苯尼考具有抗菌谱广、吸收良好、体内分布广的特点。最新的研究发现，临床分离到的234种致病菌株中，对氯霉素有耐药性的菌株超过半数，而低剂量的氟苯尼考对其中98%的 分离菌株有活性作用，特别是对氯霉素耐药繁的流感嗜血杆菌、克雷白氏杆菌和拟杆菌抑制作用显著，其中敏感菌有：鸡白痢沙门氏菌，猪霍乱沙门氏菌、马流产沙门氏菌、巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌、马腺疫链球菌、鱼虾杀鲑产气单胞菌、鳗弧菌、杀鲑弧菌、爱德菌亦可用于治疗鸟类及哺乳动物的出血性败血杆菌感染，尤其对呼吸系统感染和肠道感染治疗显著。 氟苯尼考已在亚洲、欧洲、美洲的20多个国家上市，其剂型有注射剂、预混剂等（最近报道美国已有氟苯尼考植入剂，用于治疗牛呼吸道疾病），适用于家畜、家禽、水产等。现在市场上比较的剂型是以预混剂为主，口服液剂型全国只有几家兽药厂获得农业部的批准文号,而我国的氟苯尼考产量比较大，但是市场需求的剂型是使用方便、生物利用度高、毒副作用少的新剂型，为了满足这一需求，我们对主要几条路线合成方法（前体药物），几种制剂加工技术（包合法、助溶法、固体分散法）等进行多次组方实验比较和论证，研究各种方法对氟苯尼考在水中溶解的改善情况及生产成本比较，研制制备出制备氟苯尼考粉（可溶性）的新方法。

性状 本品为白色或类白色粉末，在水、乙醇和甲醇中溶解，在乙酸乙酯中几乎不溶。 应用剂型 氟尼辛葡甲胺糊剂、氟尼辛葡甲胺注射液、氟尼辛葡甲胺颗粒剂 产品参数

环苯替尼是全新结构新实体化合物，为第三代酪氨酸激酶抑制剂，按新药注册分类属于化学药品1.1。是格列卫 Gleevec（甲磺酸伊马替尼）的me better药物，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）和胃肠道间质瘤(GIST)。环苯替尼是通过骨架跃迁策略发现新结构化合物，机制研究表明为信号网络机制产生药效的新化学实体药物。 环苯替尼的显著特点是对人癌（CML）免疫缺陷性小鼠异体移植体内药效达到治愈的效果，肿瘤细胞完全被杀死，有效率达到100%，无严重毒性发生。 环苯替尼经8步化学合成，获得的全新结构的化合物，经一级检索未见相关报导（上海图书馆上海科学技术情报研究所查新）。目前已获得 2 项中国发明专利申请和1项PCT国际专利申请，该课题的临床前主要试验工作已经完成，包括：环苯替尼合成工艺、结构确证、原料及制剂质量研究和稳定性研究、主要药效学研究和部分安全性研究，已经具备成药性。

乐伐替尼也是一种口服激酶抑制剂，它 以支持肿瘤增长的多种细胞因子作为靶点，其中包括血管内皮生长因子（VEGF）、 成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源生长因子受体（PDGF）等，抑制肿瘤细 施的转移与生长。4-［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺和4-氯-7-甲氧基噬琳 -6-甲酰胺作为卡博替尼、乐伐替尼原料药合成中的关键中间体，其合成工艺在 国内鲜见报道，因此探索它们的合成工艺具有重要的现实意义。 自2012年、2015年美国FDA分别上市卡博替尼、乐伐替尼两种新药以来，其 原料药的合成就一直受到国外专利的保护，但国内对其的需求量很大。因此， 我们研究团队分别以麦氏酸和丙二酸原料经接枝、甲化、关环、上氯等步骤成 功合成了 4- ［ （6,7-二甲氧基-4-噬琳基）氧基］苯胺与4-氯-7-甲氧基瘗■琳-6-甲 酰胺，解决了关环等技术步骤的难题，将关环、上氯等技术步骤的收率提升近25% —30%,最终产品的纯度达到98%以上。4-［（6,7-二甲氧基-4-嗟琳基）氧基］苯胺 经历5步反应目标产品收率达到45%以上；4-氯-7-甲氧基噬琳-6-甲酰胺经历6 步反应，目标产品收率达到40%以上。将该工艺路线经中试研究发现，反应充 分，反应重现性良好，各项技术指标正常，目标产品收率达40%—45%,产品纯 度达98%以上。该研究成果意味着，国内抗癌原料药卡博替尼、乐伐替尼关键中 间体的技术路线问题将不再是瓶颈问题。

伊马替尼是瑞士诺华公司研发的一种酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，于2001年5月获得 美国食品与药品管理局 (FDA) 的批准上市，用于治疗慢性骨髓性白血病，又于2002年2月被批 准用于治疗胃肠道间质细胞肿瘤，具有起效迅速、转移性强、副作用小等优点，其专利化合物 专利近年到期，国内多家企业仿制上市。 尼洛替尼是瑞士诺华公司开发的第二代具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，用于对既往 治疗(包括伊马替尼治疗)耐药与不耐受的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期或加速期的成 人患者，治疗范围更广，疗效更佳，目前国内多个企业酝酿尼洛替尼的仿制工作。 达沙替尼由百时美施贵宝公司研发，2006年2月在美国首次上市。是首个批准上市的口服 多重酪氨酸激酶抑制剂，用于对既往治疗失败或不耐受的成人各阶段慢性髓细胞样白血病，也 可用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病成年患者。目前 国内多个企业进行达沙替尼的仿制工作。 

粗苯：是煤热解生成的粗煤气中的产物之一,经脱氨后的焦炉煤气中回收的苯系化合物，其中以苯含量为主，简称为粗苯。粗苯为淡黄色透明液体，比水轻，不溶于水。储存时由于不饱和化合物，氧化和聚合形成树脂物质溶于粗苯中，色泽变暗。自煤气回收粗苯最常用的方法是洗油吸收法，为达到90%～96%的回收率，采用多段逆流吸收法。吸收温度不高于20～23℃。

【成份】 本品主要成分为头孢地尼。 【性状】 本品内容物为淡黄色或黄色粉末或颗粒。 【功能主治】 对头孢地尼敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、消化链球菌、丙酸杆菌、淋病奈瑟氏菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、普鲁威登斯菌属、流感嗜血杆菌等菌株所引起的下列感染： ·咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎； ·中耳炎、鼻窦炎； ·肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎； ·附件炎、宫内感染、前庭大腺炎； ·乳腺炎、肛门周围脓肿、外伤或手术伤口的继发感染； ·毛囊炎、疖、疖肿、痈、传染性脓疱病、丹毒、蜂窝组织炎、淋巴管炎、甲沟炎、皮下脓肿、粉瘤感染、慢性脓皮症； ·眼睑炎、麦粒肿、睑板腺炎 【规格】 按C18H19N3O5S计0.25g。

产品名称：氟哌利多 分子式：C22H22FN3O2 分子量：379.43 外观：类白色至浅黄色结晶性粉末