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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
【新质生产力与职业教育发展】新质生产力与职业教育高质量发展论坛
第62届中国高等教育博览会——新质生产力与职业教育高质量发展论坛
中国高等教育博览会 2024-11-11
建筑工程结构裂纹状态监测方法及应用该方法的检测系统
本发明涉及一种园林滤池污水处理设施构建方法,主要结构包括池体、浅水槽、深水槽。池体内自下而上包括填料层、隔离层、透水砖步道层和树木层,并布有穿孔透气竖管。依据污水水质、水量和处理工艺要求,利用浅水槽、深水槽设计特点形成上向或下向流式的潜流流态。树木为耐水湿乡土园林乔、灌木,其根系位于填料层。本发明利用土地规划的绿地,结合园林树木的净化作用而构建,不另占或少占用土地,受气候影响小,持续性效果好,无二次污染,易维护且费用低。能广泛应用于村镇、小区、企事业单位、单体建筑的生活污水,以及畜禽养殖场等废水的分散达标处理,减轻市政污水处理压力,实现污水处理与资源化利用、环境美化和木材生产为一体的功能目标。
天津城建大学 2021-04-11
一种用于 wav 格式音频信息的嵌入方法和提取方法
本发明公开了一种用于 wav 音频信息的嵌入方法,包括步骤:wav 格式音频、该用户需要嵌入 wav 格式音频中的消息、第一算法参数和第二算法参数的输入;将需要嵌入 wav 格式音频中的消息进行格式化处理,以生成包含段头标识符、校验和、需要嵌入 wav 格式音频中的消息、段尾标识符的协议段;随机偏移数、第一算法参数和第二算法参数分别加密为 16 位、16 位、32 位的二进制比特串,并设置已嵌入比特数为 0,选择将 wav 格式音频的第(64+随机偏移数)帧的第一个采样点设置为采样点i0,将每连续的
华中科技大学 2021-04-14
一种双加工点共轨运动控制方法、加工方法及其装置
本发明公开了一种双加工点共轨运动控制方法、加工方法及其装置,用于在数控机床加工轮廓轨迹时实现主加工点和副加工点同时位于该轮廓轨迹上,包括 S1 根据主加工点的坐标、行进方向以及与副加工点的距离,计算副加工点在轮廓轨迹上的位置以及弦线的方向;S2 计算弦线在下一时刻的方向;S3 计算该弦线旋转的角度;S4 计算弦线旋转需要加工点在工件坐标系下分别在 X 轴和 Y 轴方向的补偿量;S5 结合工件坐标系和机床坐标系的换算关系,获得主加工点和副加工点的绝对坐标,实现双加工点共轨控制。本发明方法填补了实际加工
华中科技大学 2021-04-14
一种重力梯度仪自标定方法及离心梯度补偿方法
本发明公开一种重力梯度仪自标定方法及离心梯度补偿方法,其中重力梯度仪自标定方法通过改变重力梯度仪的水平倾斜角或惯性稳定平台的旋转角速度改变重力梯度仪敏感的离心梯度,记录不同离心梯度激励下重力梯度仪的输出及检测的离心梯度数据完成重力梯度仪标度系数、零偏的标定;根据标定模型及重力梯度仪的输出得到含有离心梯度的重力梯度数据,将其减去检测的离心梯度,实现离心梯度补偿。本发明提供的标定方法可由计算机自动运行,实现自标定,该方法仅依靠重力梯度仪本身,不需要依赖外部检测质量即可完成标定,该标定方法,方便、简洁、容易实施。
东南大学 2021-04-11
华南理工大学开发非发酵碳源用于高值香料瓦伦西亚烯的生物合成
酿酒酵母是目前合成生物学领域研究最为广泛的微生物底盘细胞之一,但作为Crabtree阳性菌株,其溢流代谢导致副产物乙醇代谢通量过高而生物质得率较低。非发酵碳源可有效维持细胞线粒体的完整性,从而最大程度限制乙醇的刚性通量,保障萜烯生物合成所需的高能耗和辅因子平衡。
华南理工大学 2022-07-07
超高速光通信集成电路与系统、射频集成电路与系统以及数模混合集成电路
1.4×25Gb/s NRZ Optical Transmitter and Receiver; 2.50G PON Burst Mode TIA; 3.4×56Gbaud/s PAM4 Optical Transmitter and Receiver。 陈莹梅教授团队于2015年至2020年期间,共承接华为技术有限公司、海思光电子有限公司等多家企业的横向合作项目9项,其中10G线性均衡器芯片已在海思商用,高速以太电口模拟器已在华为量产,24路总传输速率1.344Tb/s的数控可调衰减器芯片正在华为量产准备中。
东南大学 2021-04-13
海带打结机及打结方法
海带作为一种重要的美食,在国内外具有极大的市场需求。海带的打结对于海产品产业经济的发展具有重要的意义。目前人工徒手完成,打结效率低,用工成本高。针对以上难题,设计海带打结机及打结方法。 该项目独创由步进电机带动圆盘式上料装置上料技术,三对打结指模拟手工打结技术,快速方便的独特切割技术,电-气控制相结合技术等技术解决了当前海带打结机打结效率低等难题。
青岛农业大学 2021-05-07
纳米孔靶向测序检测方法
介武汉大学联合团队创新性开发了纳米孔靶向测序检测方法,能大幅提升病毒阳性检出率,并能实现当天同时检测新冠和其他10大类、40种常见呼吸道病毒并监测病毒突变。既往新冠病毒诊断依赖于qPCR核酸检测,但是该方法显示出较高的假阴性率和低敏感性,阳性检出率仅为30%至50%,从而导致临床高度疑似新冠感染患者或低病毒潜伏的“假痊愈患者”检测“假阴性”现象频发。此外,qPCR核酸检测无法同时检测其他秋冬季高发、症状与新冠相似的其他呼吸道病毒,给疫情防控和患者分流管理带来极大挑战。
武汉大学 2021-04-10
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