项目成果/简介:本服务体系主要依托 SPARROW 模型，它是一款由美国国家地质调查局（USGS）开发的非线性流域污染物评估模型，其介于传统统计学模型与机理模型之间，用于估计流域地表水体中污染物负荷与污染源之间的关系。是美国 TMDL 计划推荐流域模型方法之一。 原始 SPARROW 模型基于 SAS（统计分析系统）平台运行，使用 IML 语言编写，其嵌套的统计模块可以轻松调用非线性加权最小二乘法（NWLS）进行方程的求解，完成所需参数的估计，虽然SPARROW 本身可以免费使用，但是 SAS 平台购买费用不菲，为此我们基于 SPARROW 模型的原理，使用 FORTRAN 语言开发了面向我国特点的具有空间响应特性的水环境管理模型，简化了原SPARROW 模型中不适用于中国的模块，并增加 jackknife 不确定性分析模块，按照中国水环境管理需求补充可能实现的模块，优化模型功能，改善人机交互形式，使数据输入及模型运行更加方便易学并符合中国的数据特点。利用 ArcGIS 生成河网、划分子流域等，提取与整合必要的与流域河流属性相关的输入数据，并利用该平台将模拟结果进行可视化表达。应用范围:模型已应用于东北松花江流域、黄山新安江流域，成功完成对这些地区 N、P、COD 等污染负荷的空间解析，并设置敏感断面（松花江流域的同江断面，新安江流域的跨省断面--街口断面）进行溯源分析，能够为流域（区域）水环境管理决策的制定与实施提供技术支持。效益分析:（1）污染源空间解析：进行各子流域污染源组成比例分布预测以及各子流域的污染来源追溯等，由于监测站点只能评价静态的理化指标，SPARROW 模型则综合考虑流域内的地质地貌、气象要素等，通过监测数据追溯污染来源，分析来自不同污染源的污染量和比例，有针对性地对水质进行控制和管理，找出污染贡献最大的区域加以治理，实现投入产出的效益最大化； （2）面向水质达标的监测站点空间布局优化与设计：利用有限水质监测站点过去一段时间的监测数据外推流域内其他未监测河段 的水质情况，有效解决布设监测站点成本高、监测网络点位数量少、代表性差的问题，通过对流域整体水质状况的预测分析，找出水质较差河段，进而有效优化监测站点的空间设置，为水环境质量达标提供支持。 （3）面向敏感区（达标断面）的削减措施优化：例如海岸带、湖库、饮用水取水区、达标考核断面等，作为考核或评估断面进行污染物传输分析，分析上游各子流域对其污染贡献大小，甄别污染贡献最大的区域，优化管理措施的设置。

本服务体系主要依托 SPARROW 模型，它是一款由美国国家地质调查局（USGS）开发的非线性流域污染物评估模型，其介于传统统计学模型与机理模型之间，用于估计流域地表水体中污染物负荷与污染源之间的关系。是美国 TMDL 计划推荐流域模型方法之一。 原始 SPARROW 模型基于 SAS（统计分析系统）平台运行，使用 IML 语言编写，其嵌套的统计模块可以轻松调用非线性加权最小二乘法（NWLS）进行方程的求解，完成所需参数的估计，虽然SPARROW 本身可以免费使用，但是 SAS 平台购买费用不菲，为此我们基于 SPARROW 模型的原理，使用 FORTRAN 语言开发了面向我国特点的具有空间响应特性的水环境管理模型，简化了原SPARROW 模型中不适用于中国的模块，并增加 jackknife 不确定性分析模块，按照中国水环境管理需求补充可能实现的模块，优化模型功能，改善人机交互形式，使数据输入及模型运行更加方便易学并符合中国的数据特点。利用 ArcGIS 生成河网、划分子流域等，提取与整合必要的与流域河流属性相关的输入数据，并利用该平台将模拟结果进行可视化表达。

依据项目研究内容及国内外技术发展的情况，项目组开展了长航时电动多旋翼无人机平台的研制，采用碳纤维复合材料，一体成型工艺研发无人机平台，通过对结构、动力系统以及控制系统的优化，实现了50分钟续航时间；采用五拼相机方案，采集目标三维图像数据，通过数据处理，生成现场三维模型；无人机侦察图像视频与现有消防救援指挥系统相对接，实现了无人机灾情侦察应用的拓展；采用微型化学传感器，泵吸式气体检测方案，实现了机载危化品泄漏实时的检测技术，并利用检测的数据，对灾害现场救援指挥提供辅助决策。公开发表学术论文三篇。

本发明公开了一种基于多目标决策提高硬盘可靠性的方法，包 括：获取不同采样时刻硬盘阵列的参数，计算不同采样时刻硬盘阵列 的参数所对应的隶属值，包括温度、性能、运行时间以及功耗，根据 用户的需求得到各自对应的目标系数，包括温度系数 A、性能系数 B、 运 行 时 间 系 数 C 和 功 耗 系 数 D 。 获 取 该 硬 盘 阵 列 的 聚 合 值 F=A+B+C+D，改变磁盘阵列的大小，并重复上述步骤，以获取不同大 小

该系统结合国情，综合应用计算机技术和经济分析理论与方法，实现综合信息管理、智能化文本查询、经济运行监测、评价与比较分析、投入产出分析及辅助政策性文件等决策支持功能。采用集成化技术实现数据信息的综合管理与应用，提出和完善优化、仿真、预测、政策文件一致性判断等方法和模型技术，并应用于实际系统中。

2020年3月9日，北京大学姜保国团队在国际顶级医学期刊Lancet 在线发表题为“Comorbidities and multi-organ injuries in the treatment of COVID-19”的研究成果，该成果首次提出将 COVID-19患者进行分类治疗，同时在治疗COVID-19时，应注意潜在的多器官损伤及其保护和预防。研究人员接管了武汉同济医院的重症患者集中治疗病房。60例患者在治疗过程中被分为三种类型。60例患者中有13例[22%]主要患有肺炎，被归类为A型，提供了抗病毒药，抗生素，氧疗和糖皮质激素等基本治疗方法。60例患者中有33例（55%）为B型，其疾病表现为不同程度的肺炎，并伴有严重合并症。对于归类为B型的患者，研究人员继续在控制肺炎的同时监测合并症的变化，进行个人评估并制定具体的治疗计划，包括降压药，降糖治疗和连续性肾脏替代治疗。60例患者中有14例（23%）是重症患者，被分类为C型。分类为C型的患者患有疾病，认为该疾病是由于A型或B型疾病的早期治疗而恶化（导致多器官损伤），这些重症患者应注意器官功能，并采取必要的保护措施，包括机械通气，糖皮质激素，抗病毒药，对症治疗和抗休克疗法。

2020年1月31日，中山大学医学院郭旭舜团队在bioRxiv 在线发表题为“Molecular ModelingEvaluation of the Binding Abilities of Ritonavir and Lopinavir to WuhanPneumonia Coronavirus Proteases”的研究成果，该研究通过同源模建，构建了武汉新型冠状病毒两种蛋白酶--冠状病毒内肽酶C30和类木瓜蛋白酶的结构模型，并将利托那韦和洛比那韦分别与蛋白酶模型对接。在所有的拟合模型中，利托那韦与冠状病毒内肽酶C30的结合最优。并且也发现相对于木瓜蛋白酶，利托那韦和洛比那韦与冠状病毒内肽酶C30结合更优。根据这些结果，研究人员认为克力芝对武汉肺炎的治疗作用可能主要是由于利托那韦对冠状病毒内肽酶C30的抑制作用。 研究人员推测克力芝对武汉新型肺炎等冠状病毒病的治疗作用可能主要是由于利托那韦对CEP_C30的抑制作用，这提示接下来对于新型冠状病毒的药学研究应集中于发现CEP_C30的催化机制，以及利托那韦如何阻断这一过程之上。

中山大学孙逸仙纪念医院呼吸内科主任江山平教授首先提出“磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎”的治疗方案，并参与推动相关科研攻关和临床研究，为抗疫工作贡献了中山大学专家的智慧和力量。2020年1月19日，受中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫院士和党委书记王景峰教授指派，江山平教授参加广东省新冠肺炎防控指挥办科研攻关组牵头组织的新冠肺炎防治工作会议，根据会上决议，江山平教授牵头承担了广东省防控新型冠状病毒科技攻关应急专项中的一个重要内容——研究低分子肝素保护血管内皮细胞、预防肺微血管栓塞对改善新型冠状病毒重症肺炎预后的作用，目前该研究成果已运用到新冠肺炎重症病人的救治方案中，取得很好成效。1月27日，江山平教授参加了包括中科院广州再生医学与健康省实验室徐涛院士等在内的新冠肺炎防治工作会议，与徐涛院士深入探讨了磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的可能性，并制定了科学的研究方案。方案制定后，江山平教授联合定点医院——中山大学附属第五医院，在确保患者的生命安全的前提下实施开展了磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究。2月7日，广东省科技厅、广东省卫健委联合组织，由钟南山院士主持，全省十余家收治新型冠状病毒肺炎的医院相关专家参与，共同制定了磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的多中心协作方案和形成了专家共识。全省10余家定点收治医院按协作方案和专家共识，开展磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的临床试用研究。中山大学附属第五医院作为项目牵头单位，单鸿院长作为项目总负责人。截至2020年3月4日，累计入组磷酸氯喹治疗新冠肺炎患者120例，其中轻型9例，占比7.50%；普通型107例，占比89.1%；重型4例，占比3.33 %。目前服用药物后咽拭子核酸检测转阴患者110例，转阴病例中，轻型9例，占比100%（9/9）；普通型97例，占比90.65%（97/107）；重症4例，占比100%（4/4）；平均用药后4.4天转阴。接受磷酸氯喹治疗的120例患者中无1例发展为危重型，目前已出院81例。用药过程中，暂未发现严重不良反应。2月18日下午，广东省政府新闻办举行第二十四场疫情防控新闻发布会，通报广东省新冠肺炎疫情防控相关情况，重点介绍广东目前疫情防控科技攻关进展情况。江山平教授应邀出席发布会并回答记者提问。磷酸氯喹的科研临床实践得到了国家科技部、卫健委以及高级别专家组的高度肯定，2月19日，国家卫健委、中医药局发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》，磷酸氯喹被纳入其中。2月24日，江山平教授向国家卫健委汇报了最新的临床研究实验结果，为改善临床救治效果提出调整方案。2月27日国家卫健委、中医药管理局等部委发布《关于调整试用磷酸氯喹治疗新冠肺炎用法用量的通知》，进一步科学指导磷酸氯喹的用药使用。

血栓形成是恶性肿瘤患者常见的并发症之一，临床称之为Trousseau综合症，这不仅增加治疗难度，而且降低患者生存质量及缩短生存期。因此，预防血栓形成和及时正确治疗血栓栓塞，对肿瘤患者延长生存有重要的意义。本项目以金黄色葡萄球菌两种特有蛋白为研究重点，利用现代基因工程技术构建了具有抗肿瘤和溶栓活性的新的嵌合蛋白，以研发新型治疗Trousseau综合症的生物药物。 该药物即可刺激人体免疫机能抑制肿瘤生长，又可激活人体溶栓系统，溶解肿瘤发生过程中并发的血栓，具有无副作用、低抗原性、低分子量等优点，这为恶性肿瘤并发血栓的临床治疗提供了一种新型生物药物，具有广阔的应用前景和实际应用意义。现已申报国家发明专利3项，获授权两项，研究成果居于国际领先水平。

利用工程化红细胞治疗痛风 痛风是成年人中最常见的炎性关节炎，其患病率逐年升高，与生活方式、药物使用、肥胖、性别等有关，目前已成为仅次于糖尿病的第二大代谢疾病，对社会造成巨大的经济负担。痛风在全球范围内的患病率为1％~4％，其中中国大陆的平均患病率约为1.1%，台湾地区更为普遍，发病率高于8%。 痛风是由于体内尿酸单钠晶体（monosodium urate, MSU）的长期积累沉积于组织中形成MSU晶体并引起严重的炎症反应。高尿酸是痛风发展的最强单一危险因素，在痛风患者中，血清尿酸（uric acid, UA）水平普遍超过 0.41 mmol /L。除此之外，痛风发展还与免疫系统有关，包括许多可溶性因子如促炎性细胞因子，脂质介质和补体都与痛风发展有关。 目前，临床上的治疗痛风的药物仍比较匮乏，尤其是后期慢性痛风。不管是传统疗法如一些抗炎药，还是外源性尿酸氧化酶（urate oxidase, UOX），都有各自的问题，无法满足痛风患者的需求，导致病情恶化，严重影响患者的生活质量。因此，亟需开发针对痛风的更为高效安全的治疗方法。 红细胞膜表面无任何尿酸通道蛋白，故要真正实现工程化红细胞代谢尿酸的效果，需选择合适的尿酸通道蛋白。人体中2/3的尿酸盐由肾脏排泄，由于尿酸的排泄量比肾小球的过滤量少，因此尿酸向血液中的重吸收占主导。尿酸通道蛋白（urate transporter, URAT1）是一种尿酸盐阴离子交换剂，可以从尿腔中重吸收尿酸盐。我们将利用我们的体外红系分化平台，通过基因改造上游红系祖细胞使其同时表达人URAT1和黄曲霉（Aspergillus flavus）UOX，随后诱导体外红系分化，最终得到携带有URAT1和UOX的成熟红细胞。这种红细胞可将尿酸盐经由URAT1吸收进入到细胞内并由细胞内UOX代谢，长期在循环系统中清除过饱和的尿酸盐，从而实现治疗效果。 我们将测试利用痛风患者外周血单个核细胞进行体外分化的能力，制备工程化红细胞，同时测试工程化红细胞体外代谢尿酸盐的能力。同时建立瞬时诱导的高尿酸动物模型，用于评估工程化红细胞的体内疗效。 利用工程化红细胞治疗宫颈癌 宫颈癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一，在全球妇女恶性肿瘤的发病率与致死率均列第4位。据世界卫生组织（WHO）发布的全球癌症流行病学统计报告显示，2020年全球大约有60万宫颈癌新发病例，34万宫颈癌死亡病例。2020年中国新发病例11万，约占世界宫颈癌新发病例的18.3%。 E6/E7蛋白是宫颈癌最主要的致癌蛋白，在宫颈癌及癌前病变的组织中持续表达，不会因抗原丢失而产生免疫逃逸，在正常组织中不表达，因此以E6/E7蛋白为靶点靶向宫颈癌细胞，可特异性杀灭肿瘤细胞。治疗性HPV16疫苗相对于传统治疗的优势及其已经表现出的良好的疗效，但是多肽、RNA、DNA治疗性疫苗在体内易被降解，半衰期短，诱导免疫应答的效率有待提高，如何增强新生抗原治疗性疫苗的免疫应答效率是亟待解决的重要课题。基于红细胞（RBCs）的新型药物载体系统具有其他传统药物载体不可比拟的优势，近年来倍受关注。 利用我们的天然红细胞工程化改造平台，可稳定实现来源于外周血的红细胞改造（改造效率＞90%），使其表面带上肿瘤特异性抗原-MHC1蛋白；病人外周血样的改造效率与健康人相当（图2）。进一步我们将测试其在体外免疫激活病人HPV16+宫颈癌患者外周血T细胞的效应，以及经过刺激后T细胞的特异性肿瘤杀伤能力。同时建立HPV16荷瘤小鼠模型，评估工程化红细胞在成瘤小鼠中的体内疗效。