【发 明 人】 吴勉华；周红光；王明艳；程海波；陈海彬【技术领域】本发明涉及中医药领域的细胞生物学、分子生物学技术，具体地说是涉及治疗肝癌的中药癌毒方及其在制备抗肝癌药物中的应用。【摘要】本发明公开了一种治疗肝癌的中药癌毒方及其在制备抗肝癌药物中的应用，癌毒方系根据国医大师周仲瑛教授的癌毒理论由蛇舌草、僵蚕、蜈蚣、八月扎、太子参、麦冬、山慈菇按一定重量配比制成，全方驱邪消癌解毒为主，辅以扶正，本发明以肝癌H22移植瘤小鼠为材料，药理实验结果表明癌毒方的抗癌作用：结果低、中、高剂量组抑瘤率分别为24.5%、42.8%，21.1%，显示出抑制H22瘤块生长作用；低、中、高剂量组瘤块细胞凋亡率分别为47.16%、60.52%、57.59%，显示出诱导肿瘤细胞凋亡作用；能阻断TLR4高表达，阻断TLR4胞内信号转导的MyD88依赖性途径，抑制下游NF-кB蛋白表达。实验表明癌毒方可用于制备抗肝癌的药物。

【发 明 人】 程建明；葛婷婷；戴小斌；崔小兵；余黎【技术领域】 本发明涉及一种具有清热止咳作用的中药制剂及其制备方法，尤其涉及一种治疗小儿肺炎，具有发热咳嗽症状的中药巴布膏剂及其制备方法，属于中药制药领域。【摘要】 一种治疗小儿肺炎的中药巴布膏剂和制备方法及其应用，该巴布膏剂包括药物提取物及水溶性基质两组分按一定配比制成，其中药物提取物由麻黄、杏仁、仙鹤草、鱼 腥草、荆芥、丹参、桃仁、石膏、甘草九种中药按一定重量分配比制成，水溶性基质由卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油、梭甲基纤维素钠、聚维酮K30、明胶、氮酮、丙二醇、 尼泊金乙酯及水按一定配比制成，然后将药物浸膏及基质按一定比例混合均匀制成巴布膏剂，涂于无纺布上，冷却后切割制成。具有载药量大，对皮肤相容性好;基质材料性 能稳定、不与主药发生反应，无毒副作用;粘性、弹性适中，可反复揭帖;经药效学试验结果表明，对小儿肺炎引起的发热咳嗽具有显著的清热解毒、止咳化痰作用。

我国功能性便秘患者有将近 7000 万，且患病率明显呈增加趋势。 课题组研究发现，化合物 CP0119 是一种大环内酯类衍生物，可以选 择性地激动肠道肠肌细胞上的胶转蛋白（transgelin），使得 transgelin 与 actin 蛋白作用增强进而引起人肠平滑肌细胞收缩能力增加，从而 发挥促进肠道蠕动，改善便秘的效果。已开展的实验结果表明其具有 成药性价值，拟开发适应证为结肠慢传输性便秘。CP0119 的研发成功不仅将形成一种可长期服用，有效治疗功能性便秘的临床药物，而 且为功能性肠蠕动乏力靶向治疗提供了新的靶点。 本项目拟将该化合物开发成化学药品 1 类新药。涉及到药学研 究、药效学研究、安全性评价和药代动力学研究等。完成临床前研究 并提交 IND。 技术创新点和阶段性成果： 1、化合物 CP0119 在阿托品便秘模型和硫糖铝便秘模型上均具有很 好的促肠蠕动能力，药效优于阳性药西沙必利。 2、通过初步药效药代安全性研究，最终确定化合物 CP0119 可以通过 促进肠道肠肌细胞中 transgelin 与 actin 蛋白相互作用，从而促进肠平 滑肌细胞收缩，导致肠道蠕动增加，从根本上治疗与缓解便秘。 3、此化合物工艺稳定，重现性好，并且已经建立了 CP0119 体内外分 析检测方法，完成了基本的理化性质表征，研究显示稳定性良好，半 衰期合理，生物利用度较好。完成成药性评价。 市场应用前景： 与其他治疗功能性便秘的药物相比，CP0119 毒副作用小，治疗 效果强，开发成功后，国内易得，患者认同感更强。 目前国内治疗功能性便秘的药物主要有中药和西药两种，但据调 查患者满意度并不高，平均满意度只有 4.8 分，68%的患者在两年内 尝试过新的便秘药物。 以常用的中药为例，包括车前番泻颗粒、麻仁软胶囊等，此类药 物主要成分多为番泻叶与大黄，但据患者调研，老年患者服用番泻叶 后会出现头痛及频繁呕吐,血压剧升或剧降,严重者甚至休克；番泻叶 的泻下成分还可通过乳汁引起小儿腹泻，并且长期服用苦寒寒阴沉之 药，必致胃气先伤,继而五脏皆无生气，存在患者从一般的习惯性性便秘（可逆的、可治愈）变成顽固性便秘的现象。 市场内还存在一些增强胃肠肌运动的药物。如西沙比利、莫沙必 利、琥珀酸普芦卡必利片等，但西沙必利、莫沙必利和伊托必利对结 肠的促动力作用不大，对功能性肠蠕动乏力疗效欠佳，对胃肠选择性 不高，常多见胃肠道副作用以及心血管副作用，患者的满意度并不高。 而 CP0119 作为小分子化合物改构后得到的化合物，不含番泻叶， 同时不直接刺激肠粘膜。动物实验表明喂食 CP0119 后，排便量增加， 但为软便，没有水样便产生，患者服用后感受会更好，并且本药主要 通过促进肠道蠕动进行排便，非刺激性泻剂，对肠道刺激性小，药性 温和，代谢快，基本不存在患者变成顽固性便秘的风险。实验表明本 化合物主要激动肠组织，对胃基本无激动作用，不存在服用药物后出 现一系列呕吐恶心等胃部刺激症状的风险。 CP0119 主要分布在肠道，在胃组织中很少分布，因此对胃的刺 激性较小，特别对于体质较为虚弱的老年人与女性，后期开发为药物 时，患者更容易接受。同时在孕鼠和幼鼠给药实验中也可以证明， CP0119 不仅能够应用于成人，也可以应用于孕妇，儿童，安全性非 常好，适用人群广泛。 鉴于我国日益增长的便秘患者人群，CP0119 作为本土药物，具 有药效显著、安全性可靠、市场价格低等优势，必将迅速成为老百姓 认可的药物。该药物的开发不仅为功能性肠蠕动乏力的靶向治疗提供 了先导化合物，具有潜在的再开发价值，而且将降低患者用药费用， 对功能性便秘患者的根治与缓解治疗，及对整个医药卫生保障的减负 将具有非常重要的意义。 合作模式： 本项目预计需要 500-800 万完成临床前正式研究，临床费用需要5000万。课题组接受任何形式的合作，可临床前单独合作，转让等等。 已获得的知识产权： 申请号：201610901006.5 大环内酯衍生物及其用途 申请号：201610903152.1 一种大环内酯类衍生物、其制备方法及用途 申请号：201510061302.4 阿奇霉素和类似物作为治疗功能性肠蠕动乏 力药物的应用 申请号：201510212413.0 大环内酯类衍生物及其制备方法和用途

该项目通过建立四种不同致病因素（包括博来霉素、百草枯、二 氧化硅和脂多糖加香烟提取物）诱导的肺纤维化动物模型，实验结果 表明多西环素可明显降低肺纤维化模型动物的肺系数，改善肺组织纤 维化程度，降低肺纤维化病理评分及肺组织中胶原的含量，降低慢性 炎症介导的肺纤维化模型小鼠血清中炎症因子 TNF-α、TGF-β1、IL- 4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西环素还可以增加肺纤 维化模型小鼠的体重，改善模型小鼠的生存状态，显示出多西环素对 肺纤维化具有很好的治疗效果，且毒性和副作用均较低。 课题组研究发现多西环素可通过抑制气道和肺上皮细胞转录因 子 Twist1, Snail, Slug 和间质细胞标记物 Vimentin 的表达，并增加 E-cadherin 的表达，从而使上皮细胞维持其原有极性和紧密连接，抑 制细胞骨架重塑，从而抑制其向肌成纤维细胞的转变和活化，减少细 胞外基质的分泌及其在肺间质的过度沉积，进而抑制肺纤维化的病理 过程。本项目药理机制有一定的深入研究，已申请了专利（专利号 201410514986.4）并完成临床前实验，获得了临床试验批件（批件号： 2017L01323） 技术创新点： 1）目前肺纤维化上市药物疗效不甚理想，急需开发新型有效药 物， 多西环素在临床前研究中表现出良好的抗肺纤维化效果，开发 潜力很大。2）多西环素本身即为抗生素，可达到抗感染、抗炎与抗组织纤 维化的多重功效。 3）与其他治疗肺纤维化药物相比，多西环素毒副作用低，患者 依从性好。 4）该类化合物合成方便，生产工艺成熟，可快速的投入生产并 获得高效制剂。 市场应用前景： 近年来肺纤维化的发病率不高（8/10 万人），但一直呈现上升趋 势。肺纤维化患者从出现呼吸道症状到呼吸窘迫死亡的中位生存时间 仅为 28.2 个月，从诊断建立到死亡的平均生存时间为 3.2～5 年， 肺纤维化 5 年病死率超过 40%，其自然缓解相当罕见(<1%)，甚至 比某些恶性肿瘤死亡率还高。从这些数据可以看出，肺纤维化已经给 我国人民的生命健康造成严重的不良影响。目前治疗肺纤维化的上市 药物仅有吡非尼酮和尼达尼布两种，吡非尼酮 2015 年全球销售额为 5.63 亿美元，2016 年第一季度该药销售额为 1.78 亿美元。尼达尼布 于 2015 年被纳入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特发性肺纤维化诊治国际循证 指南的推荐用药，当年销售额达 3 亿欧元，2016 年尼达尼布的销售 额翻倍达到 6.13 亿欧元，2017 年上半年达到 4.29 亿欧元。这两种药 物都是由国外研发销售，目前国内临床上需要开发疗效佳、安全性较 好、自主知识产权的治疗肺纤维化药物，因此盐酸多西环素市场前景 良好。 合作方式及条件： 希望进行专利转让，或者与投资者共同开发，申报临床试验批件， 并进行临床研究。 已获得的知识产权： 多西环素的应用（治疗肺纤维化）（专利号：201410514986.4 ） 本项目已获得新药临床批件，批件号码为 2017L01323。

1）药学：CP0116 是以异土木香内脂为原料，经五步反应合成。 原料药纯度可达 99%以上且结构稳定，广泛适用于各种制剂类型； 2）药代动力学：CP0116 为缓释性前药，可在血浆 pH 值范围内 缓释活性成分，血浆半衰期约为 5.5 小时。口服吸收迅速，主要经肝， 肾代谢； 3）毒性：急毒试验显示，一次性对小鼠灌胃给药 CP0116（2g/kg）， 48 小时内无异常。长毒试验显示，连续 90 天对大鼠灌胃给药 CP0116 （300 mg/Kg）未观察到毒副作用； 4）药效学：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模 型组降低 18%，纤维化面积减少 25%；同剂量 CP0116 给药组小鼠 肺胶原含量较模型组降低 26%，纤维化面积减少 48%，药效结果优于吡非尼酮组。 技术创新点： 1）本项目组建立了高通量的 TGF-β1／Smad 信号通路药物筛 选体系，通过筛选得到了候选药物分子－异土木香内脂衍生物 CP0116。这是首次发现该类化合物具有抗肺纤维化的作用； 2）项目组利用分子探针技术确定 CP0116 在肺纤维化过程中的 可能靶点为 PKM2； 3）候选药物分子的原料是异土木香内脂，本项目组通过优化提 取工艺，使其提取率提高到 8-10%。随后，通过半合成的手段修饰异 土木香内脂，改善该类分子水溶性差，半衰期短的成药性缺点，得到 结构新颖，水溶性的前药 CP0116，药代动力学预实验结果显示前药 可以在血浆条件下缓释活性成分。 市场应用前景： 目前，国际上治疗 IPF 仅有两个药物获批上市，分别是罗氏的吡 非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但是仅有的两个上市药物在逆转 病情和延长患者生存期方面没有明显效果，而且价格昂贵，治疗费用 较高。因此寻找新的治疗靶点，开发针对 IPF 治疗疗效显著、毒副作 用小的新药具有重要的社会意义和科学意义。 合作方式： 合作开发或者转让。 本项目已获得国家重大新药创制专项 300 万元的经费支持。 已获得的知识产权： 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用 （专利号：201610879558.0） 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗肺纤维化药物中的应用（专利号：201610880824.1 ）

本发明公开了一种核定位蛋白 1(Nulp1)在治疗心肌肥厚中的功能及应用，属于基因的功能与应用 领域。本发明确定了 Nulp1 的表达与心肌肥厚之间的相互关系，研究结果表明在发生心肌肥厚的模型中， Nulp1 的表达和正常组相比显著降低;抑制 Nulp1 表达显著促进了心肌肥厚、纤维化，恶化心功能，促 进 Nulp1 过表达则显著抑制了心肌肥厚、纤维化，保护心功能。因此，Nulp1 可作为靶基因，用于筛选 保护心脏功能、抗心脏纤维化和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，用于制备保护心脏功能、抗 心肌肥厚和/或预防、缓解和/或治疗心肌肥厚的药物，为心肌肥厚的治疗提供了一条有效的新途径。

可以量产/n本成果应用缓释技术和纳米技术原理，以聚维酮碘和催产素为主药，主要从配方筛选、优化、主药与辅料相容性、生产工艺、稳定性、体外抑菌效果等方面进行了系列研究，从648个配方中筛选得到最佳配方和生产工艺，申请并获得国家发明专利；同时，完成新兽药申报所要求的各项实验室研究内容，并进行扩大区域临床实验。该制剂应用缓释和激素协同作用原理，将杀菌作用与溶黄作用相结合，可同时用于防治生殖道疾病和卵巢机能疾病，因而不需严格诊断便可使用。　　技术水平：专利技术（国家发明专利授权号：ZL200510019158

【发 明 人】高月平【技术领域】本发明涉及消症饮在制药中的新用途，具体地说是涉及消症饮在制备治疗原发性痛经、子宫腺肌病药物中的应用。【摘要】一种消症饮在制药中的新用途，即在制备治疗痛经和子宫腺肌病药物中的应用，消症饮是由鹿角片、白芥子、桃仁、熟地、淫羊藿、生薏苡仁、三棱、醋柴胡、大血藤、延胡索、按一定重量配比制成，该药物可制成汤剂、胶囊剂、片剂、冲剂、口服液、糖浆或合剂等，经临床试验结果表明，160例原发性痛经患者，分为治疗组和对照组，治疗组80例口服消症饮，对照组80例口服月月舒冲剂，结果，治疗组和对照组的总有效率为100％和72.5％；104例子宫腺肌病患者分为：治疗组64例口服消症饮，对照组40例口服桂枝茯苓胶囊。每月连服15天为一疗程，最多治疗6个疗程，结果治疗组痊愈34例，有效11例，总有效率100％，而对照组痊愈10例，有效22例，无效13例，总有效率71.1％。

已有样品/n目前在临床上，两种PD-1单抗的使用剂量为2-3mg/kg，每2-3周静脉输入，历时30-60分钟。使用剂量大且频繁。同时，单克隆抗体的制备、纯化过程繁琐，要求严格，导致单抗的价格昂贵，使受益于该单抗的病人在接受治疗时受到极大限制。由于腺病毒制备、纯化简单、产量高、安全性好、外源表达时间长等特点，因此我们研发的腺病毒表达PD-1单抗制备简单、成本低、疗效好、使用方便，可充分满足临床病人的需求。我们研发的重组腺病毒载体表达PD-1单抗为临床相关肿瘤的治疗与研究提供了一种有效的新手段，并具有

【发 明 人】吴丽；陆茵；郑仕中；张峰；陈志鹏；龙军【摘要】本发明公开了一种具有治疗胰腺炎的中药复方组合物，它由下列重量份数的原料制成：大黄10~30份、麻子仁20~30份、薏苡仁10~30份，白术10~30份、党参10~30份、山药15~30份、金银花10~30份、金钱草5~30份、陈皮5~15份、蒲公英5~25份、石菖蒲5~10份、紫苏5~20份、荷叶10~30份、吴茱萸5~25份。本发明根据胰腺炎的发病机制辨证论治，筛选出最佳的组方和配比，实验结果表明，本发明组合物对CAE联合LPS导致AR42J细胞损伤的具有明显的保护作用，并且临床实验研究结果表明，本发明提供的中药复方组合物，临床治疗胰腺炎有效率可达90%以上，并且无毒副作用，临床用药安全。