一、项目分类 重大科学前沿创新 二、成果简介 间质性肺疾病（ILD）是常见的呼吸系统疾病，特发性肺纤维化（IPF）是ILD中最常见也最为严重的疾病类型。IPF是一种进行性发展、致死性、病因及发病机制未明的间质性肺疾病。该疾病多发于老年人，患者从诊断建立到死亡的中位生存时间仅为2～3年，5年病死率为70%～80%。随着老龄化社会的进展与环境的持续恶化，IPF患病人群呈不断上升趋势。保守估计目前全球患病人数约5000万，我国患病人数约60万，年死亡病例达40000例。截止到2017年，国内外批准上市用于治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布。这两种药物可以延缓肺功能下降速度，但是无法逆转病情进展、有效提高患者生存期，而且对一部分患者具有相当大的副作用，晚期常需要肺移植，医疗花费巨大。因此目前迫切需要开发更加安全可靠、疗效确切、价格合理的治疗特发性肺纤维化的新药。 项目研究基础 研发平台：依托南开大学药物化学生物学国家重点实验室-天津市首个肺纤维化药物研发平台，该平台拥有全套的药物研发所需的各种大型仪器和检测设备，标准的细胞间和动物房，硬件设施完善。 批件申报经验：项目组在国家重大专项十二五平台和肺纤维化药物研发平台支持下申报获批南开大学首个肺纤维化临床批件：多西环素治疗继发性肺纤维的临床批件（化药原1.6类），批件号为2017L01323。 IPF药物研发梯队级候选化合物：项目组已建立完善的肺纤维化药物细胞筛选体系和动物药效评估体系，拥有具有自主知识产权的多个天然产物衍生物化合物库，目前已筛选多达500个化合物，有一系列化合物显示出良好药效，且已申报相关专利。 项目优势 项目组发现TGF-β1信号通路在肺纤维化发病过程中起着重要的中心调控作用，因此有针对性地以TGF-β1／Smad信号通路为靶点建立了细胞水平的高通量药物筛选体系，及体外细胞模型和体内动物模型的IPF药物评价体系，并通过半合成的手段获得了具有自主知识产权的天然倍半萜衍生物库，随后利用动物药效学模型进行验证，一共得到15个活性化合物（Hits）。对TGF-β1的活性化合物CP0105结构进行优化，得到先导化合物CP0116。已申请相关专利2项。 药物动力学预实验研究：候选药物分子CP0116经口服吸收迅速，生物利用度为76.9%，与血浆蛋白结合率低（小于1%），血浆半衰期约为2小时，药物分子12小时清除干净。主要经肝，肾代谢。 毒理学预实验研究：急毒预试验结果显示，一次性对小鼠（n=10）灌胃给药CP0116（2000mg/kg），48小时内无一死亡，与对照组相比，无异常。长毒预试验结果显示，对小鼠（n=10）连续灌胃给药CP0116（100mg/Kg）55天，给药组老鼠无一死亡，与对照组相比，未观察到任何毒性作用。 药效学研究：吡非尼酮（100mg/kg）给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低18%，纤维化面积减少25%；同剂量CP0116给药组小鼠肺胶原含量较模型组降低26%，纤维化面积减少48%，药效结果优于吡非尼酮组。 药学研究：CP0116结构稳定、收率稳定、纯度可达98%以上，小试工艺已经开发完成。

2020年4月27日，我校华西医院胸部肿瘤科卢铀教授团队在Nature Medicine在线发表了题为“Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer”的研究结果，报道了利用CRISPR-Cas9基因编辑技术在体外T细胞中编辑PD-1基因，经体外T细胞培养扩增，再输回非小细胞肺癌（NSCLC）受试者，首次证明了该疗法在NSCLC中的安全性和可行性。第一作者兼通讯作者为华西医院胸部肿瘤科卢铀教授，其他并列第一作者为胸部肿瘤科薛建新研究员、周晓娟主治医师，四川大学华西医院为第一作者单位。 2016年7月，《Nature》杂志率先报道卢铀教授团队计划开展首个CRISPR–Cas9基因编辑人体临床试验，并于2016年10月进行了首例受试者治疗。项目组严格按照临床研究方案计划，随访2年，截止时间为2020年1月31日。该临床试验完成12例三线及以上治疗失败的晚期肺癌患者的基因编辑细胞治疗，入组受试者安全性和耐受性良好，无3级及以上细胞治疗相关毒性发生和治疗相关性死亡。在入组的12例受试者中，中位无进展生存时间（PFS）为7.7周，中位生存时间(OS) 为42.6周。临床评价为疾病稳定（SD）2例中，一例受试者稳定时间近18个月。 该临床试验还重点研究CRISPR基因编辑对T细胞制品的脱靶效应，该团队分别利用二代测序技术（NGS）和全基因组测序技术（WGS）对细胞制品进行脱靶检测。结果显示这种CRISPR基因编辑导致的脱靶效应是低突变频率或不常见的。该临床研究是一项转化性I期临床试验，其成果的发表，为CRISPR基因编辑技术进一步向临床研究转化提供了重要依据。

【项目来源】科技部公益性行业专项资助项目。 【项目简介】针对主要产地加工与炮制生产环节交叉重复，加工操作繁琐，易导致中药饮片有效成分流失等问题，选择30个品种为主要研究对象，按适宜产地加工类别，通过技术研究与集成创新，将中药饮片产地加工与炮制生产相关工序进行有机整合，明确各环节技术参数及应用范围，建立形成具有优化生产环节、便于储存运输、降低成本等优势的产地加工与炮制生产一体化的关键技术、规范和加工设备。 【技术指标】 1. 制定各类《中药饮片产地加工与炮制生产一体化技术规范》4项。 2. 中药饮片产地加工与炮制生产一体化设备4套。 3. 30种中药饮片产地加工与炮制生产一体化生产SOP。 4. 中药饮片产地加工与炮制生产一体化过程控制系统1套。 5. 申请专利和软件著作权5项、发表论文56篇；培养专业技术人员及研究生60名。 6. 中药饮片产地加工与炮制生产一体化技术规范在中药材加工产地及基地推广，提供可行性应用报告。 【推广应用前景】 本项目可以解决中药材产地加工及饮片生产一体化方面的关键技术问题，提高中药材产地加工过程的科技水平，促进中药饮片产业的健康发展。预计本项目完成后，将形成5-10个国内一流水平的中药材产地加工及饮片生产示范基地，全部生产线均由产地加工及饮片生产一体化设备组成，并实现全过程信息化控制，在整个中药饮片行业具有示范效应，引领中药饮片产业的科技进步和产业转型升级。本项目研究成果和目标产品，包括中药材产地加工技术规范、中药饮片产品、中药饮片产地加工设备及中药饮片生产信息化系统等，产业化后可以产生巨大的经济效益。预计本项目相关产品在未来10年内可占领全国30%左右的市场份额，按照全国有100家饮片厂及50家中医院应用本项目成果计算，预计将产生5-8多亿元的市场份额。同时，本项目通过直接的产地加工流水线设备及中药饮片销售，项目进行期间，可以实现年销售额2.5-3亿元。

以组织工程和干细胞治疗为代表的再生医学是现代医学最具发展潜力的领域，有望成为继药物和器械治疗之后下一个医疗健康行业的支柱产业。再生医学已在临床成功地用于皮肤再生，关节软骨重建，肌腱、脊髓损伤修复，免疫系统功能重建等，并在治疗疑难病症（如遗传性疾病和心血管类疾病）和各类器官组织（如神经、肝脏、心脏、胰腺等）修复和再生的动物模型和临床试验中显示出良好效果。3D 微组织疗法目前在科研领域内，也在大动物（犬）椎间盘蜕变、小动物（鼠）皮肤损伤及小动物（鼠）肝衰竭等模型中得到有力验证。这种可注射3D 微组织平台技术可辅助各种类型的细胞治疗和组织 再生，有望像药物传递对于药物治疗一样在细胞治疗领域产生广泛而重大的影响。其潜在市场主要是各大 医院和医疗机构，将成为未来治疗重大疑难疾病的利器。

Lgr5是Wnt信号通路的下游靶基因，在耳蜗中Lgr5阳性细胞具有内耳干细胞的特性，激活Wnt信号可以促进Lgr5阳性内耳干细胞的增殖，部分增殖后的Lgr5阳性细胞也可以分化成毛细胞。这暗示了可能通过 Wnt和 Notch，Shh，Hippo，等多种信号通路的协同调控来促进Lgr5阳性内耳干细胞增殖分化为具有功能的毛细胞，从而恢复听力。本项目研究在小鼠毛细胞损伤模型中通过Wnt，Notch，Shh，Hippo等多种信号通路的协同调控，促进Lgr5阳性内耳干细胞增殖分化为具有功能的毛细胞。

独自拥有。

北京大学第一医院肾脏内科/北京大学肾脏病研究所张宏教授课题组和北京大学第一医院肾脏内科吕继成教授课题组牵头完成的国际多中心临床试验TESTING研究第二阶段成果5月17日在国际著名医学期刊JAMA杂志在线发表题为“EffectoforalmethylprednisoloneondeclineinkidneyfunctionorkidneyfailureinpatientswithIgAnephropathy:theTESTINGrandomizedclinicaltrial”的文章。

数字人技术与大语言模型结合是当前人工智能技术领域的研究热点之一，将数字人技术和自然语言处理技术相结合，可以创造出更加智能化、真实感更强的数字人应用。科研团队经过研究实践，已取得具有前瞻性的知名汽车企业和三甲医院的合作意向。有望在不久的将来，为汽车、医疗等领域的企事业单位提供先进的技术支持。

3D打印个体化定位导板应用于骨科临床是国际生物医学工程领域的研究热点和前沿，当前的研究难点在于打印定位导板模型的钉道与3D仿真模型钉道是否一致。本项目立足国际前沿，基于羊胫骨CT扫描图像，建立胫骨平台骨折三维模型、钢板及导板三维模型，3D打印实体导板及钢板模型，再将3D打印导板应用到临床骨科科室的术前设计及模拟手术过程，实现以3D打印个体化定位导板辅助胫骨平台后外侧骨折的治疗。首先，通过CT扫描获取羊胫骨DICOM图像，建立胫骨平台后外侧骨折三维模型及钢板模型，模拟修复不同胫骨骨折工况，设计带置钉钉道的导板；然后，打印3D导板模型及钢板实体模型，并将导板分别固定在不同胫骨标本上模拟微创手术，按钉道植入螺钉；再进行CT扫描及实验验证钉道位置长度等是否与初次3D仿真的钉道的参数一致；最后将该3D打印导板技术推广到医院临床骨科科室。本项目可在上海市浦东新区公利医院进行试点应用，实现成果转化，转化成果可推广用于各医院临床骨科科室的术前设计、模拟手术过程、医学教学和科研，架设虚拟手术和真实手术的桥梁，提高骨科手术治愈率，具有良好的经济、社会效益，具有重要的理论研究意义、临床意义、应用价值及广阔的市场前景。