载药量高达到400%（w/w）的多功能纳米载体 一、项目分类 重大科学前沿创新、关键核心技术突破、显著效益成果转化 二、成果简介 南京大学医学院胡一桥教授和吴锦慧教授科研团队，围绕生物材料的理化及生理特性，聚焦药物临床治疗的关键科学问题和难题，首创“单元-多维”生物材料成形理论，突破了“超强疏水/高比重”物质的高效负载、体内传输、体外贮存三大关键科学技术难题，构建了载药量高达到400%（w/w）的多功能纳米载体。 研究成果发表在Nature BME，Nature Communication、PNAS、Science Advances上，并获得教育部技术发明一等奖、教育部自然科学一等奖、江苏省发明专利金奖。据此项研究成果，建立了“Bottom-Up”的规模化制备生物纳米药物的生产线，完成了以蛋白类生物材料为载体的抗肿瘤靶向药物的规模化制备和临床研究，相关药物1项在临床试验，1项获得NMPA的批准上市。有效的解决了进口类似品种价格高，患者无法承受的问题。

目前已上市的GPCR抗体药物仅有两例，远远滞后于GPCR小分子药物的发展，但其抗体的高选择性、安全性、丰富的效应功能使之成为极具潜力的新一代GPCR药物发展方向，尤其对肿瘤、代谢等相关GPCR靶点。

【发 明 人】唐于平；刘欣；段金廒；刘睿；郭建明；丁少雄；林祥志；林汝榕 【摘要】 本发明公开了荔枝螺在制备解热抗炎药物中的应用。本发明通过大量实验筛选荔枝螺的药理活性，实验结果表明，荔枝螺软体提取物或荔枝螺壳粉对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶致小鼠足跖肿胀的急性炎症模型具有较强的抑制作用，表现出很好的解热、抗炎活性，并且还具有抗氧化能力，增强SOD活力，清除氧自由基，减少丙二醛的释放作用。为充分利用广阔的海洋资源，开发新的安全有效的海洋药物具有重要的意义。

项目背景：老年痴呆症（AD）患者海马和新皮质的乙酰胆碱 (acetylcholine，Ach)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少，Ach 由 ChAT 合成，皮质胆碱能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障 碍及其他认知功能障碍的原因之一。Meynert 基底核是新皮质胆 碱能纤维的主要来源，AD 早期此区胆碱能神经元减少，是 AD 早 期损害的主要部位，出现明显持续的 Ach 合成不足;ChAT 减少也 与痴呆的严重性、老年斑数量增多及杏仁核和脑皮质神经原纤维 缠结的数量有关。但对此观点尚有争议。AD 患者脑内毒蕈碱 M2 受体和烟碱受体显著减少，M1 受体数相对保留，但功能不全， 与 G 蛋白第二信使系统结合减少;此外，也累及非胆碱能递质， 如 5-羟色胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)减少 50%， 生长抑素(somatostatin)、去甲肾上腺素(norepinephrine)及 5-HT 受体、谷氨酸受体、生长抑素受体均减少，但这些改变为 原发或继发于神经元减少尚未确定。给予乙酰胆碱前体如胆碱或 卵磷脂和降解抑制剂毒扁豆碱，或毒蕈碱拮抗药直接作用于突触 后受体，并未见改善。 所需技术需求简要描述：1.研发一种能补充后改善神经递质 代谢的药物，延缓老年痴呆病。2.开展动物实验实验，验证以上 理论和药物。  对技术提供方的要求:团队在老年痴呆症领域有较强研究基 础，能协助企业确认发病原理，并联合研发改善神经递质代谢药 物。 

​​日前，河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室马远方教授团队在急性心肌梗死发病机制和治疗性抗体药物研发方面取得突破性进展。相关成果于4月22日以“Research article”形式在《Science Translational Medicine》（科学·转化医学）杂志在线发表。河南大学为第一作者单位和第一通讯作者单位。实验室副教授王耀辉为论文第一作者，张海龙、王志增、魏寅祥博士为共同第一作者；马远方教授和宾夕法尼亚大学陈有海教授为论文共同通讯作者。 急性心肌梗死是引起猝死的主要原因。当前，最有效的治疗方法是发病后尽早进行PCI（经皮冠状动脉介入）手术，开通堵塞血管，放置支架，但在临床实际治疗中存在两大问题。一是时间窗口窄-冠状动脉堵塞后缺血区心肌细胞以每小时20%的速度死亡，时间就是心肌，时间就是生命，而能在120分钟（美国为90分钟）的黄金救治期内完成PCI手术的病人少之又少，均因各种原因被耽搁。二是再灌注损伤-即使血管开通，也会引起“二次伤害”，在一定程度上加剧心肌损伤，后期很多病人发展为心力衰竭。 针对上述两大问题，马远方教授团队经过十余年潜心研究，研发出一种新型抗体融合蛋白-sDR5-Fc，可通过阻断肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）发挥心脏保护作用。大量动物模型结果显示，该融合蛋白可减少大鼠心肌梗死面积41%，减少小型猪心肌梗死面积67%，减少恒河猴心肌梗死面积76%。尤其令人兴奋的是，sDR5-Fc单次静脉用药可延长心梗模型恒河猴黄金救治期120分钟，且能显著提高后期心功能，防止心衰发生。 机制研究表明，sDR5-Fc一方面可直接阻断心梗后心肌细胞凋亡；另一方面，可同时抑制缺血区炎症反应。 研发团队已据此获批2项国家发明专利，申请1项PCT（美国）专利。目前，相关专利已成功转让，正在开展sDR5-Fc的临床前研究。未来，一旦新药研发成功，团队或因在国际上率先提出“TRAIL 作为心梗治疗新靶点”学说而抢占心血管疾病基础及应用研究高地。而该抗体药物也极有可能成为延长急性心梗黄金救治期、挽救患者生命、改善生活质量的特效药、必备药。这在产生经济效益的同时也必将产生不可估量的社会效益。 Science Translational Medicine 是国际转化医学领域顶尖杂志（2018年IF：17.16）。论文涉及的所有实验全部由团队人员在河南大学完成。 本工作得到了国家自然科学基金委、河南省教育厅、开封市科技局和河南大学支持。

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。据报道，金属离子触发的淀粉样β肽(Aβ)聚集和乙酰胆碱失衡是AD发病的可能因素。因此，需要一种既能抑制和减少Aβ聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗来实现阿尔茨海默病的治疗。 近日，生命科学学院常津教授团队在Advanced Science (IF:15.8)上发表了题为“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究论文。本工作报道了一种共载Clioquinol（金属离子螯合剂）和Donepezil（乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐），并修饰了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的单唾液酸四己糖神经节苷脂）的人血清白蛋白纳米粒(dcHGT NPs)对阿兹海默病治疗机制的研究。研究结果显示（1）TAT和GM1可显著效提高载药人血清白蛋白药物递送纳米系统的入脑效率和脑内滞留能力。（2）dcHGT纳米粒可在体外显著抑制和消除Aβ聚集，减轻小胶质细胞乙酰胆碱相关的炎症反应，并减轻Aβ寡聚体对原代神经细胞的毒性。（3）在阿尔兹海默病小鼠模型中，dcHGT纳米粒可有效减少Aβ沉积，改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍并显著提高乙酰胆碱调节能力，从而减缓疾病的发病进程。该研究有望提供一种多功能、高效协同、生物安全性好的阿兹海默病治疗新候选方案。

项目成果/简介:阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。据报道，金属离子触发的淀粉样β肽(Aβ)聚集和乙酰胆碱失衡是AD发病的可能因素。因此，需要一种既能抑制和减少Aβ聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗来实现阿尔茨海默病的治疗。 近日，生命科学学院常津教授团队在Advanced Science (IF:15.8)上发表了题为“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究论文。本工作报道了一种共载Clioquinol（金属离子螯合剂）和Donepezil（乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐），并修饰了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的单唾液酸四己糖神经节苷脂）的人血清白蛋白纳米粒(dcHGT NPs)对阿兹海默病治疗机制的研究。研究结果显示（1）TAT和GM1可显著效提高载药人血清白蛋白药物递送纳米系统的入脑效率和脑内滞留能力。（2）dcHGT纳米粒可在体外显著抑制和消除Aβ聚集，减轻小胶质细胞乙酰胆碱相关的炎症反应，并减轻Aβ寡聚体对原代神经细胞的毒性。（3）在阿尔兹海默病小鼠模型中，dcHGT纳米粒可有效减少Aβ沉积，改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍并显著提高乙酰胆碱调节能力，从而减缓疾病的发病进程。该研究有望提供一种多功能、高效协同、生物安全性好的阿兹海默病治疗新候选方案。

骨质增生也叫骨刺，由骨刺引起的各种麻痛属于疑难病症，目前无特效的西药医治。流行 病学调查表明，45岁以上有85%、60岁以上有90%的中老年人群患有此病症。可见骨质增生所 引发的疼痛等疾病是中老年常见病，它严重威胁着人们的正常生活。 鉴于中医药有低毒、多靶向联合作用的特点，发掘中医药在骨关节炎治疗方面的应用具 有广阔前景。本项目方剂是一种在民间流传多年的，对治疗骨质增生所致疼痛等疾病有明显疗 效的纯中药方剂，经高度白酒配制以药酒形式给药。该药酒饮用量特别低 (1-5ml) ，除酒精过 敏者，即使是不饮酒的人也可服用。该药酒起效快，药效持续时间较长 (5小时以上) ，对肩周 炎、风湿性关节炎、风湿性心脏病、腰腿痛、四肢麻木等有明显的疗效，对神经系统、微循环 系统也有保健促进作用，如改善睡眠、冬季防止手脚着凉等。从上百例服用情况来看，患者都 有比较明显的改善。对该方剂作用机理的初步推测是方剂中的有效药用成份在具有活血作用酒 的推进下，扩张进入全身毛细血管，加快血液循环，使增生的骨刺周围软组织无菌炎症在药效 持续期间得以消退，达到镇痛、抗炎从而促进病患处局部组织功能恢复的作用。 目前该方剂药酒的专利申请已经获得了中国专利局的授权。用于药酒批量生产的技术以及 质量检测的分析方法已经具备。现代化的工艺制作、分离纯化等研发工作正在进行中。

骨质增生也叫骨刺，由骨刺引起的各种麻痛属于疑难病症，目前无特效的西药医治。流行病学调查表明，45岁以上有85%；60岁以上有90%的中老年人群患有此病症。可见骨质增生所致疼痛等疾病是中老年常见病，它严重威胁着人们的正常生活。鉴于中医药有低毒、多靶向联合作用的特点，发掘中医药在骨关节炎方面的应用具有广阔前景。本项目方剂是一种对治疗骨质增生所致疼痛等疾病有明显疗效的纯中药方剂，经高度（50度以上）白酒配制而成药酒。该药酒饮用量特别低（1-5ml），即使是不饮酒的人也能服用。该药酒起效快，药效持续时间较长（5小时以上），对肩周炎、风湿性关节炎、风湿性心脏病、腰腿痛、四肢麻木等有明显的疗效，对神经系统、微循环系统也有保健促进作用，如改善睡眠、冬季防止手脚着凉等。从上百例服用情况来看，患者都有比较明显的改善。方剂的作用机理初步推测，方剂中的有效药用成份在具有活血作用酒的推进下，扩张进入全身毛细血管，加快血液循环，使增生的骨刺周围软组织无菌炎症在药效持续期间得以消退，达到镇痛、抗炎从而促进病患处局部组织功能恢复的作用。目前该方剂已经申请了专利，质量检测的指纹图谱等分析方法已经完成、工艺制作等的研发工作正在进行中。

皮肤溃疡是指不同原因所导致的身体表面组织坏死、溃烂、缺损的一类疾病；慢性皮肤溃疡是一种常见的难治性疾病，它包括血管性溃疡、压迫性溃疡、放射性溃疡及感染性溃疡等，常见于麻风病和糖尿病等患者。皮肤溃疡按不同的致病因素可分为创伤感染，压迫性溃疡，静脉性溃疡，糖尿病溃疡和其他因素。在发生人群方面：由创伤所致的体表慢性难愈合创面以20-50岁的中青年为主；糖尿病，压迫性和静脉性溃疡以60岁以上的老年人为主。本项目采用溶胶-凝胶法制备了介孔钙硅凝胶材料，该材料具有很高的比表面积和均匀可调的纳米孔道，是集生物降解性和生物活性于一体的新型生物材料，介孔结构和孔径可调控性是纳米介孔干凝胶治疗皮肤溃疡的本质。将纳米介孔和硅基干凝胶的优势有机结合起来，设计研制具有纳米介孔结构的硅基干凝胶新型治疗皮肤溃疡材料，使之不仅具有很好的生物相容性，而且材料能够生物降解，同时，材料降解时能释放硅等离子，调控细胞的行为，加速组织愈合，以克服现有治疗皮肤溃疡材料的缺陷。介孔钙硅凝胶可用于不同医用场合的治疗皮肤溃疡，包括妇科宫颈糜烂；糖尿病性溃疡；手术、外伤造成的创面；褥疮、压力性溃疡；皮肤、粘膜溃疡及糜烂性病变；局限性的II或III烧、烫伤创面；难以愈合的伤口等。同时可利用其介孔结构的特点负载药物和生物活性因子，以提高治疗的效果。