本项目创造性提出符合中药特点的制药工业大脑模型，将中药传统工艺与最新智能技术相融合，改革中药粗放型生产制造方式，建成符合高效能生产优质中成药要求的中药智能制造平台，成为信息化、网络化、智能化制造中成药的开拓者，为中药制药企业高效营运、提质降本、高质量发展提供了关键核心技术体系，实现了科学、严谨、智能、精准管控中药制药过程的技术跨越。   关键技术1：中药制药关键物料属性智能辨识技术 本项目在中医药理论指导下，将现代医学分子实验方法与知识网络分析等智能技术相融合，科学认知中成药临床优势特色和中药产品质量属性。 研发了3种辨识方剂化学物质的新方法，整合方剂药材组成、化学成分、中医证候和临床疗效等知识单元，从方-药-病-证入手，提出三个层次的知识关联网络构建方法。根据“病证结合、方证对应、理法方药一致”研究理念，构建了涵盖药材-证候、药材-疾病、成分-疾病三个层次的方剂关联知识网络。在此基础上，整合中医遣方用药规律、现代分离分析与高通量筛选技术，发展了基于知识发现的方剂活性物质智能认知新策略，研究发现小青龙汤类方宣肺平喘、助阳解表功效物质组以及一系列具有潜在抗病毒活性的方剂活性物质，不仅为诠释方剂组方的科学内涵提供了技术工具，也为智能认知中成药质量属性探索了新路。 以中医气血理论认识心脑血管疾病及2型糖尿病的共同特征，针对疾病发生发展的关键病理环节，以糖脂代谢、血管功能、血液流变等为重点，构建心脑血管疾病共有生物分子网络模型；创新设计靶向PTP1B等关键靶点的荧光探针，用于辨识具有抗脂质累积、改善胰岛素抵抗等生物效应的中药活性物质，在此基础上建立了“成分-靶点-通路-疾病”多层次网络整体分析方法。 以芪参益气滴丸、冠心宁片、丹红注射液等品种为研究载体，通过系统总结中成药化学、生物及临床应用信息，梳理中药生产制造中所涉及的知识实体类、实体类属性及属性数据来源，并详细描述各类实体间的关系，从而构建中药制药知识图谱，科学认知中成药临床特色和中成药质量属性。   关键技术2：中药产品质量多属性同时检测技术 本项目发明了可同时检测中药质量及其生物活性成分的方法以及中药产品化学属性与生物属性同时检测法，并建立了基于深度学习与计算视觉的中药理化属性与生物属性高光谱同时检测法，实现了中药化学-生物属性融合检测、化学-生物-物理属性融合检测以及生物活性多重检测，为多方位快速检测中药产品质量开辟了技术新路。 创新设计中药化学-生物融合检测原理，通过在能够特异性识别生物靶标的肽段上修饰易离子化的标签分子，合成制备靶向质谱响应探针，用于多靶标高灵敏同步检测，再使用DART-MS对中药质谱指纹图谱与多靶酶活性进行融合检测，从而建立了基于质谱响应探针的中药质量多属性同时检测法，可快速、灵敏、准确地同时检测中药产品化学成分一致性与生物活性，相关研究成果发表在国际分析技术领域顶级期刊《Analytical Chemistry》（IF=6.7）。 首次将微流控芯片应用于中成药质量评价，针对心脑血管疾病相关的两个关键靶酶（凝血酶与血管紧张素转化酶），发明并研制出多功能的微流控芯片，将其用于评价芪参益气滴丸等中成药的生物活性，实现了对正常与异常批次产品的准确识别，且效果优于色谱指纹图谱方法。这种微流控芯片不仅可用于评价中药产品生物活性，而且能够同时筛选出中药产品内具有酶抑制活性的化合物。 将新一代人工智能技术与高光谱分析技术相融合，用于智能处理高光谱（可见光和短波近红外）数据，研制出一种可同时检测中药注射剂化学、生物及物理质量属性的在线分析方法。该方法包括一个端到端的多输出深度学习模型和一种新的双尺度异常检测算法，前者以光谱数据为输入，可同时测定多个化学成分含量和生物活性指标；后者通过对图像数据进行边缘检测、角点检测以及曲率计算，能检测出最小直径为60 μm的可见异物，实现了总黄酮、总内酯、抗氧化活性、抗凝血活性、色度及可见异物的同时检测。   关键技术3：中药制药过程多维度智能感知技术 本项目建立了中药制药过程多维度智能感知技术，从不同方位表征制药过程物料信息与时变特性，为智能认知制药过程规律提供关键信息。 采用高光谱和高速摄像等技术获取不均匀药材表面上光学数据，优选数据融合及分类方法，依靠计算机视觉准确感知药材真伪、产地、质量等级；进一步与常规液相色谱检测等技术相结合，从物理性状、指标成分和大类成分等多个维度综合精准感知药材品质。针对致病微生物快速检测，研制了基于SERS的生物传感器，利用拉曼光谱仪快速检测中药产品中微生物，攻克微生物检测时间长、灵敏度低的现场感知难题。 针对提取过程等中药制药关键工序中有效成分时变信息检测，采集并比对正常及异常工况时的提取动态光谱数据，采用机器学习算法建立监测模型，在线实时获取过程中有效成分提出情况，通过提取数据积累，不断提升模型精度，准确感知提取过程工艺品质。 为有效降低异常工况发生率，提出中药制药过程轨迹监测方法，采用Hotelling T2、DModX和主成分得分等多维统计量综合表征过程状态，快速灵敏感知制药过程状态异常；根据状态特征控制后续工况操作参数，提前排除潜在扰动因素，保持过程轨迹始终处于控制限内，攻克了中药生产制造状态无法测控的难题，并成功应用于丹红注射液生产现场。 运用所建立的适用于中药复杂体系并体现整体观的中药制药过程多维度智能感知技术，将制药分析技术从以往的“检测指标成分”创新发展为“监控制药过程状态”，科学测判中药制药过程状态一致性，开创了中药制药过程一致性管控的技术先河。   关键技术4：中药制药过程智能认知与优化技术 本项目在中医药理论指导下，聚焦中药先进制药与信息化融合中的重大技术挑战，创造性提出符合中药特点的制药工业大脑模型以及中成药生产制造知识图谱构建方法，建立了制药过程智能认知与优化技术，打通“信息孤岛”，从而能利用中药工业大数据来发现中药制药知识，提升中药制造智能化程度。 建立药材关键性质和关键过程参数范围与过程产物品质之间的定量关系，明确制药过程对药材质量波动的承受能力大小，建立与之相匹配的投料药材质控标准；进而采用不同批号药材按比例混匀投料等均一化质控手段严控药材关键指标成分含量波动在预设质控标准范围内，显著减少原料批次间差异，从制药过程源头保障了中药质量。   创建了风险分析和统计分析相结合的中药制药关键工艺单元辨析及工艺关键参数辨识技术，提出加权决定系数法综合制药工艺对有效成分含量、风险物质限量和生产效率等的多目标需求，自主开发计算机软件并获软件著作权，为精准设定制药过程控制目标参数提供了有效认知工具。

【发 明 人】张军峰；詹瑧；张旭；冯颖；孟玉芬【摘要】本发明公开了一种具有抗舌鳞癌作用的中药复方及其制备方法，该中药复方由下列重量份数的原料制成：冬瓜子10~20份、法半夏12~24份、胆南星10~20份、山茨菇12~24份、猫爪草10~20份、金荞麦10~20份、鱼腥草10~20份，仙鹤草15~30份、苏木12~24份、红花15~30份、沙参10~20份、玉竹10~20份、麦冬10~20份。本发明提供的具有抗舌鳞癌作用的中药复方，根据中医药理论和舌磷癌的发病机制选取原料配伍组方，各组份配比科学合理，药理实验结果表明本发明提供的中药复方能明显降低PGE2的含量，具有很好的抗舌磷癌的作用，长期使用无不良反应，有望开发成为新一代抗舌磷癌的药物。

白钢教授领导的“复方药物与系统生物学实验室”主要从事中药及复方制剂的化学物质基础及作用机制等方面的研究。以中药复方的系统生物学和化学生物学为研究主线，在基于靶点的药效成分的筛选、活性指导的分离鉴定、天然产物的蛋白靶点确证、以及方剂配伍关系和中药质量控制研究等方面开展工作。实验室的研究成果服务于多家药品企业，为新产品的开发和上市产品的二次开发提供技术支持，同时多项授权专利成功转让，开发的多项生物医药制品实现了产业化。 已开展的服务项目： 1. 复方中药的网络药理学及作用机制研究：已服务的品种有：速效救心丸、清肺消炎丸、治咳川贝枇杷滴丸、舒脑欣滴丸等； 2. 中药复方的物质基础及活性成分研究：已服务的品种有：益气复脉注射液粉末、血必净注射液、速效救心丸、清肺消炎丸、舒脑欣 滴丸等； 3. 药材品质分析：已建立了贝母、金银花、菊花、莲子心等多种常用中药材的分析鉴别系统，特别是建立了近红外的快速分析方法，为药材的选购和生产过程中的实时监控提供技术支持； 4. 药材与复方制剂的指标成分筛选和指纹图谱的制定，为药物质量标准的制订提供理论参考。

Abeta 寡聚体是引起阿尔茨海默症（Alzheimer’s diseases, AD，又称老年痴呆症）早期认知功能障碍和病理改变的重要因素。本项目为研制识别 Abeta 寡聚体的构象特异性单克隆抗体，目的是获得具有我国自主知识产权的特异性识别不同来源的（包括体外合成、培养细胞分泌和脑组织来源）Abeta 寡聚体，对寡聚体的亲和力为单体的 100 倍以上。目前，我们已经得到几株分别针对 Abeta 低分子量、高分子量寡聚体和原纤维的单克隆抗体，进一步的实验正在进行。 本项目的技术创新点为：可识别 Abeta 寡聚体多个构象性表位。 与同类技术产品或成果比较：目前国内外商品化或处于实验室研发阶段的淀粉样Abeta 肽单克隆抗体已经有一些报道，但是大部分针对线性表位，不能够优先识别寡聚体。某些实验室有构象特异性的单克隆抗体，但是还没有明确的早期诊断和治疗效果。比如，国内外开展 AD 研究常用的单克隆抗体 6E10 和 4D8 等，都是针对线性表位，不能够满足特异性识别 Abeta 寡聚体和构象特异的蛋白形式。 Abeta 单克隆抗体 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是国外报道的同类产品，能够分别特异性分辨不同分子量范围的寡聚体、原纤维以及纤维等成分，部分抗体已经应 用到细胞实验和动物实验，初步证明有良好的抵抗氧化应激和改善 AD 转基因动物学习记忆行为障碍的作用。我们获得的单克隆细胞株具有与国外产品相似的生物学活性，可为企业提供大量的不同特异性的单克隆抗体，用于实验室和临床研究。

Abeta寡聚体是引起阿尔茨海默症（Alzheimer’s diseases, AD，又称老年痴呆症）早期认知功能障碍和病理改变的重要因素。本项目为研制识别Abeta寡聚体的构象特异性单克隆抗体，目的是获得具有我国自主知识产权的特异性识别不同来源的（包括体外合成、培养细胞分泌和脑组织来源）Abeta寡聚体，对寡聚体的亲和力为单体的100倍以上。目前，我们已经得到几株分别针对Abeta低分子量、高分子量寡聚体和原纤维的单克隆抗体，进一步的实验正在进行。 本项目的技术创新点为：可识别Abeta寡聚体多个构象性表位。 与同类技术产品或成果比较：目前国内外商品化或处于实验室研发阶段的淀粉样Abeta肽单克隆抗体已经有一些报道，但是大部分针对线性表位，不能够优先识别寡聚体。某些实验室有构象特异性的单克隆抗体，但是还没有明确的早期诊断和治疗效果。比如，国内外开展AD研究常用的单克隆抗体6E10和4D8等，都是针对线性表位，不能够满足特异性识别Abeta寡聚体和构象特异的蛋白形式。 Abeta单克隆抗体NU系列、NAB61、A11以及OC等是国外报道的同类产品，能够分别特异性分辨不同分子量范围的寡聚体、原纤维以及纤维等成分，部分抗体已经应用到细胞实验和动物实验，初步证明有良好的抵抗氧化应激和改善AD转基因动物学习记忆行为障碍的作用。我们获得的单克隆细胞株具有与国外产品相似的生物学活性，可为企业提供大量的不同特异性的单克隆抗体，用于实验室和临床研究。 应用范围： 主要应用于阿尔茨海默症的基础研究、临床诊断与早期防治。目前国际上还没有客观的AD实验室诊断指标和疗效确切的AD单克隆抗体药物。除满足AD发病机制的基础研究外，在本项目的基础上，可以形成AD诊断试剂、普查与筛查试剂盒、抗阿尔茨海默症基因工程药物以及疗效检测手段。我国已进入老龄化社会，据有关部门估算，到2050年，用于AD病人的费用将超过100亿元人民币。本项目的开发与应用，将会为我国有效预防和控制老年痴呆症，提供技术基础，带来很大的市场潜力和经济效益。

XM-136骨质疏松模型/脊椎典型病变模型   XM-136脊椎典型病变模型（骨质疏松模型）由3块切开的腰椎组成，最上面一块腰椎显示正常的腰椎及其骨结构，中间一块腰椎显示轻度骨质疏松症，腰椎有一些变形，最下面一块腰椎显示严重的骨质疏松症， 腰椎已明显变形，呈扁平状。 尺寸：自然大 材质：PVC材料

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是全球最常见的肌－骨骼系统慢性退变性疾病之一，目前可供选择的临床治疗方法很少，并且均不能有效延缓疾病进展，因此研究新的方法治疗OA 有重要的临床意义。基础研究显示，软骨细胞肥大分化是造成OA 病变持续进展的重要原因之一，而Cbfa1 基因是调控软骨细胞肥大分化的关键基因，是各种调控因素的汇集点，Cbfa1 只在骨骼系统中表达，并且应用Cbfa1(﹢/﹣)实验小鼠研究发现，Cbfa1 表达量减少会减轻OA 的病变程度，延缓疾病进展，我们前期研究显示表达Cbfa1 siRNA的腺病毒能够有效阻断Cbfa1 的表达。因此我们准备用RNA 干扰技术抑制Cbfa1 的表达，阻断OA 病变组织中软骨细胞进一步成熟分化，研究采用这种方式能否延缓OA 病变进展，或者能够修复关节病变组织，并且进一步明确软骨细胞肥大分化对OA 发病和病变进展的影响。

临床上，由于病原体与宿主之间复杂的相互作用，病毒-细菌混合肺炎会导致非常高的死亡率，对全世界人类健康造成了严重威胁。在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)全球大流行期间，几乎所有严重的COVID-19患者都因继发性细菌感染而接受抗生素治疗，许多患者死于细菌继发感染而非病毒本身，包括多重耐药细菌感染。

本发明提供一种具有高效抗子宫内膜异位症的基因纳米粒，该基因纳米粒负载了小分子干扰RNA基因药物，其纳米粒材料由壳寡糖、聚乙烯亚胺和透明质酸组成，其中壳寡糖与聚乙烯亚胺的比例为1:1，透明质酸占总纳米粒的比例为5‑30%，所使用的基因药物含磷摩尔数与纳米粒含氮摩尔数的比例为0.1‑16。本发明通过高分子纳米材料、利用受体‑配体特性，对靶标位于细胞内的基因药物的包封，可增加内异细胞对基因药物的摄取，增加靶标组织的转染效率，增加内异细胞对药物的摄取，有利于减小药物在正常组织或细胞的分布，降低药物的毒副作用，有利于提高该类基因药物的抗子宫内膜异位症疗效，可在制备抗子宫内膜异位症药物中的应用。

据2020年全球癌症数据报告统计，2020年中国癌症新发病例前十的癌症分别是：肺癌 82万，结直肠癌 56 万，胃癌 48万，乳腺癌 42万，肝癌 41万，食管癌 32万，甲状腺癌22万，胰腺癌 12万，前列腺癌12万，宫颈癌11万，这十种癌症占新发癌症数的78%；2020 年中国癌症死亡人数前十的癌症分别是：肺癌 71万，肝癌 39万，胃癌 37万，食管癌 30万，结直肠癌 29万，胰腺癌 12万，乳腺癌 12万，神经系统癌症 7万，白血病 6万，宫颈癌 6万，这十种癌症占癌症死亡总数的83%。 2020年中国癌症死亡例数前十的癌症类型 肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是常见恶性肿瘤之一，2020年在我国其发病率位居第五位，死亡率高居第二位。由于其早期症状不易被发现且发展迅速等特点，使得大多数患者在被确诊时就己经丧失了手术治疗的机会。因此，化疗成为患者治疗选择的重要手段。铂(II)类抗癌药物如顺铂、卡铂和奥沙利铂对肝癌疗效确切，在临床上常与其他抗癌药物联合治疗肝癌，但其仍然存在靶向性差、严重的毒副作用和耐药性等缺点。因此，探索具有肝靶向性强、疗效高和毒性低的铂类抗癌药物已成为新一代铂类抗肝癌药物研究中拟解决的关键科学问题。 研究表明，在肝细胞表面镶嵌着丰富的甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）特异性结合位点，且该位点与GA具有高度饱和性和亲和性。经后期研究发现GA受体是蛋白激酶Ca，其在肝癌细胞中的表达远高于其他细胞，且GA自身还具有抗肝炎和保肝的功效。研究表明，GA对肝癌细胞增殖具有一定的抑制作用，可以通过多种作用机制杀伤肝癌细胞, 例如周期停滞、自噬和诱导肝癌细胞凋亡等；另外，GA还可以通过增强肝脏抗氧化能力和抑制炎症反应，起到保肝护肝的作用。因此，本项目基于铂(IV)配合物独有的化学与生物性质且可以充当前药和GA具有特异性结合GA受体的特点，我们设想将GA受体特异性结合的药物分子GA与铂(IV)配合物相结合构建的双药给药体系，一方面可以将铂类抗癌药物递送到肿瘤部位，以增加药物在靶细胞、靶组织或靶器官之中的浓度，进而起到靶向性治疗和降低毒性的目的，为开发靶向肝癌细胞的铂类抗癌药物提供一种新的思路和方法。 本项目实施的技术路线图 本项目立足生物医药领域铂类抗肿瘤药物的筛选及工艺开发，应用于肝癌患者的治疗，其原料易得，工艺绿色，成本低，科技含量高、应用前景大。相关研究已获国家自然科学基金-青年科学基金（22007036）、中国博士后科学基金-面上项目（2020M673553XB）和淮安市2020“淮上英才”驻淮高校优秀博士等项目资助。近年来，在铂类抗癌药物及小分子抗癌药物领域，以第一作者、共同第一作者及通讯作者在Cancer Letters、Journal of Medicinal Chemistry、European Journal of Medicinal Chemistry 、Bioconjugate Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、Journal of Materials Chemistry B、Bioorganic Chemistry等国际知名药物期刊发表SCI论文20余篇。这些研究成果为本产品的开发和宣传推广奠定了坚实的基础。 本项目围绕GA受体介导肝靶向，构建系列靶向肝癌细胞的铂(IV)类抗肿瘤配合物，使其可以形成具有主动靶向和多靶点作用的多功能铂(IV)配合物前药分子，并希望从中筛选出具有抗癌活性高、靶向性强和毒性低的新型铂(IV)抗肿瘤配合物。目前相关产品还处在实验室研发阶段，根据拟设计的项目合成路线，已合成出了最终目标化合物。体外抗癌活性结果表明，目标化合物对肝癌细胞系如HepG2、SMMC-7721、 Bel-7402 和 Bel-7404具有良好的抗癌活性且优于阳性药物顺铂，且对正常的肝细胞HL-7702和LO2毒性较低。另外，相关的抗肿瘤作用机制和工艺路线的优化研究正在进行中。基于目前的研究结果来看，本课题的开发及应用具有重要的学术意义和应用前景。 本项目依托单位为淮阴工学院及其下属的江苏省特色资源开发与药用研究重点实验室。相关成果为本团队独立研发，知识产权清晰。项目可以技术转让、技术入股、合作开发及技术服务等多种方式转化。