乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。如若得不到及时的治疗，将会发展为肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒药主要分为核苷类抗病毒药物以及干扰素，核苷类停药会复发，易产生耐药性。而干扰素，副作用大，治疗药物极其缺乏。 本项目包括两部分，其一是以提取分离得到的口山酮类化合物为代表的紫红獐牙菜化学成分通过抑制HBsAg和HBeAg表达等作用实现抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羟基-3,4甲氧基口山酮（1）、当药醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羟基-3-甲氧基口山酮（5）对HepG 2.2.15细胞HBsAg的表达呈现出非常强的抑制作用，其抑制率分别为31.74%、25.37%和37.66%，显著高于阳性对照药齐墩果酸对HepG2.2.15细胞HBsAg的抑制率（阳性对照药齐墩果酸对HepG2.2.15细胞HBsAg的抑制率为22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羟基-3-甲氧基口山酮（5）对HepG2.2.15细胞HBeAg的表达呈现出最为显著的抑制作用，其抑制率达到了31.72%，显著高于阳性对照药齐墩果酸对HepG2.2.15细胞HBeAg的抑制率（阳性对照药齐墩果酸对HepG2.2.15细胞HBeAg的抑制率仅为8.27%）。 其二是提取分离的化合物1,7-二羟基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）对于DMN诱导的肝纤维化大鼠具有确切的治疗作用，通过降低ALT和AST等肝酶活性，经由氧化应激通路、凋亡通路以及氨基酸调节，抗肝纤维化作用和保护肝脏作用。 ZYC-6对二甲基亚硝胺(Dimethylvinphos，DMN)模型大鼠肝组织胶原纤维沉积的影响（Masson染色）；A：正常组大鼠；B：模型组大鼠；C：ZYC-6组大鼠；D：阳性药IFN-α2b组大鼠。

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是两种截然不同的肿瘤类型，据之前统计和预测，2018年仅在美国两者合计有大于7万例新增病例，并导致超过1.6万人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于恶性浆细胞增殖, 而TNBC则是一种由缺乏雌激素、孕酮和HER2受体导致的对大多数激素疗法具有耐药性的高度转移性乳腺癌。尽管MM和TNBC在生理表现或目前的药物干预方面没有明显的相似之处，但它们都依赖于26S蛋白酶体功能来维持正常的肿瘤生存。这一依赖性也成为了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已经批准bortezomib、carfilzomib和ixazomib等数个蛋白酶体抑制剂以治疗MM，但这类药物的使用通常会导致癌症耐药性与复发，最终使治疗失败，因此亟需开发克服耐药的新的治疗方法。  26S蛋白酶体在其不同的亚基上有>300个保守的磷酸化位点，但参与相关修饰的激酶和磷酸酶还远未获得充分研究。美国UCSD的Dixon课题组之前研究发现双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶2（DYRK2）是一个蛋白酶体调控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶体RPT3亚基上的Thr25位点，增强蛋白酶体活性；抑制这一磷酸化过程则显著降低蛋白酶体活性，进而导致TNBC小鼠异种移植模型中肿瘤细胞周期进展受阻、生长减缓（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作验证了蛋白酶体调节因子DYRK2作为多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的治疗靶标的可行性，并报道了一种高效、高选择性的DYRK2小分子抑制剂，在细胞与动物水平验证了该分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶体调节因子这一新颖的机制，该小分子抑制剂可以克服多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌对蛋白酶体抑制剂产生的耐药性。该工作表明靶向26S蛋白酶体调节因子有望成为针对多发性骨髓瘤和三阴性乳腺癌的新治疗策略，为克服肿瘤耐药性难题提供了新的思路。目前，雷晓光、肖俊宇课题组正在与北大人民医院路瑾医生的团队紧密合作，进一步积极推进针对临床中多药耐药的多发性骨髓瘤的转化医学研究与临床前候选药物开发。

【发 明 人】马宏跃；段金廒；周婧；唐于平【技术领域】本发明涉及蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物的新用途，具体是涉及蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物用于制备治疗妇科肿瘤疾病药物的应用。【摘要】本发明提供了一种蟾蜍甾烯类化合物及蟾蜍甾烯盐化物在制备治疗妇科肿瘤药物中的应用，通过对蟾蜍甾烯提取物和单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵、日蟾毒它灵及以上四个单体化合物的盐酸盐或硫酸盐体外对人卵巢癌细胞(A2780)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人宫颈癌细胞(SiHa)和人子宫内膜癌细胞(shikawa)四种妇科肿瘤的抗癌实验，实验结果显示蟾蜍甾烯提取物和单体化合物华蟾毒精、蟾毒灵、蟾毒它灵、日蟾毒它灵及以上四个单体化合物的盐酸盐或硫酸盐对四种妇科肿瘤细胞均有很强的抑制作用，抗癌活性强于阳性药紫衫醇，且不良反应小，有望开发成新的抗癌药物。

已有样品/n公开了一种琥珀酸多西拉敏在制备治疗或预防流感病毒药物中的应用。选用完全无毒性浓度的琥珀酸多西拉敏进行抗病毒实验，结果显示这种小分子化合物具有显著的抗病毒活性并呈剂量依赖相关。接着检测了琥珀酸多西拉敏对不同型和亚型流感病毒的抗病毒活性，结果显示琥珀酸多西拉敏对检测病毒株均有活性，且具有剂量依赖效应，表明琥珀酸多西拉敏抗流感病毒活性具有一定的广谱性。因此，本发明的琥珀酸多西拉敏可以作为新的抗流感病毒药物进行开发，为治疗流感提供了一种新的途径和手段。

本发明公开了肝细胞生长调节因子酪氨酸激酶底物(HGS)在预防和/或治疗 EV71 感染中的应用， 属于抗病毒药物领域。本发明通过将 HGS 蛋白加入到细胞中再加 EV71，检测&nb

1、 一种具有高度可见光透过率与隔热特性的陶瓷基玻璃涂层或玻璃贴膜。 玻璃改造后可见光透过率高于 70%，屏蔽 99%以上的致癌性紫外线，且有 效阻止通过玻璃的热能交换过程，可用于建筑或汽车玻璃的节能改造， 提升建筑的适居度与节能效果。 2、 该项目各技术环节环保无毒，产品成本远低于市面现有技术，性能优于 现有技术，设备投入与实施成本低。

人类文明的高度发展，既带来了生活的便利与舒适，同时也增添了病菌传播的机会。近年 来世界上大规模传染性疾病的时有发生，例如，1996年日本发生的O-157大肠杆菌感染事件， 2000年日本、韩国、蒙古等国家发生的口蹄疫事件，2003年我国流行的SARS事件，至今在许 多国家相继爆发的禽流感及致人死亡事件，以及霍乱、肺炎、疟疾、结核病和肝炎等，都给世 界带来了震惊和恐慌，也给人类生命财产造成了重大的损失，促进了人类对健康生存环境的追 求。自上世纪80年代以来，各种各样的抗微生物材料发展十分迅速。抗微生物制品在保护人类 健康、减少疾病、改善生活环境等方面可以起到绿色屏障的作用。据CBS调查，52％的美国民 众购买日用品时，会注意产品是否抗菌、防霉、防臭的功能。 然而无论是以欧美为代表采用有机抗菌剂，还是以日本为代表采用无机银离子或纳米级 二氧化钛直接混入树脂基体制备聚合物制品的抗微生物技术都存在不足。理论而言，作为一种 抗微生物材料不仅应该同时对绝大多数微生物有效，而且不应该是溶出性的，否则所制成的饮 水管道、食品包装膜、饮水机等都会因人体摄入而造成毒害，不耐洗涤、抗微生物效果持久性 差。另一方面，大多数有机抗生素的作用机理在于影响微生物的新陈代谢，进而达到抑制其生 长繁殖的目的，然而这类抗生素的滥用，将导致微生物抗药性的增加，会给人类健康带来更大 的危害。因此新一代基于物理作用而可避免上述抗生素缺点的抗菌剂，如阳离子型抗菌剂，通 过正负电荷的静电吸引作用，破坏细胞膜而杀死微生物，成为抗菌剂的重要发展方向。 本项目创建了一类高效、广谱、对人体安全无毒的抗微生物材料，其特点是将特定的阳 离子型功能团齐聚物键合到应用广泛的大宗树脂的分子链上，成为非溶出型的分子组装抗菌材 料，经久耐洗、持久高效抗菌、抗病毒，克服了现有技术的缺陷，是抗微生物材料方面一个有 突破意义的发明。

针对蛋白质饲料资源短缺，油粕、杂粕含有抗营养因子，液态油脂直接添加到饲料中不方便、 易氧化及养殖业对绿色、环保、安全保健剂需求，开展了环保型饲料原料制备技术研究。     1. 以饼粕为原料制备高效活性饲用肽蛋白技术     以豆粕、棉粕、葵花粕等为原料，利用芽孢杆菌、乳酸菌和酵母菌进行生物发酵，通过温度、湿度、物料配比、发酵时间等优化，形成高效活性饲用肽蛋白制备技术，生产出富含寡肽，易消 化利用肽蛋白，开发出新的蛋白质饲料，并实现了体外预消化的科技创新。采用“气流流化床干 燥或低温负压干燥”技术，在烘干中将主要固态发酵后的物料加入稀释原料，扩大物料表面积比，降低物料粘稠度，保留了产品中有益菌不被过多破坏，增加了产品营养特性。     2. 以液态油脂为原料制备酰羟基化乳化油粉技术     以玉米油、大豆油、棕榈油、磷脂油为原料。①在反应釜内加入磷脂油和 1%~3%乙酸酐，50℃~70℃下搅拌反应 60~90 分钟；②再加入大豆油、玉米油、棕榈油（比例因动物种类不同而 不同）和 1%～2%乙酸酐，70~85℃下搅拌反应 120 分钟；③再加入15%~20%双氧水，70~85℃ 下搅拌反应 90~120 分钟；④最后与一定浓度氢氧化钠（添加比例 1%~3%）进行中和，并在减压条件下脱水，产品即酰羟基化乳化油。酰羟基化乳化油再与膨化玉米粉按比例混合得到酰羟基化乳化油粉。以上工艺优化形成了乳化油粉制备技术，用该技术对油脂进行酰羟基化改性，不仅开发出新的能量饲料，而且在提高油脂抗氧化性、乳化性和水乳液稳定性方面实现突破，有利于动 物吸收与利用。     3. 以畜禽屠宰下脚料为原料制备高氨基酸羽血粉制术     以畜禽屠宰下脚料为原料，采用高温高压水解法，通过优化生产工艺，形成高氨基酸羽血粉 制备技术，制备出新的蛋白质饲料——高氨基酸羽血粉，实现废弃物资源化利用的科技创新。用 该技术生产的羽血粉既保住了羽毛、血粉等应有氨基酸成分，又破坏了角质蛋白壁，使羽毛蛋白 链的硫键、肽氢键断裂，使可消化氨基酸比率提高实现突破，达到 81%以上，提高了营养价值。     4. 功能性保健剂制备技术 ⑴干酪乳杆菌-菊糖-黄多糖合生元菌液制备技术     研制出干酪乳杆菌-菊糖-黄芪多糖合生元菌液，确定其适宜制备条件：培养基初始 pH 值 6.5~6.6，菊糖-黄芪多糖浓度为 8~10g/L，菊糖和黄芪多糖比例 3:7。37℃培养 24~26h。 ⑶复合酸化剂制备技术 通过复合酸化剂缓释能力、酸结合力、体外抑菌、体外模拟消化及断奶仔猪饲养试验研制出 以磷酸、富马酸、苯甲酸为原料，二氧化硅为载体的 2 个复合酸化剂，酸化剂 1（重量百分比： 磷酸 50%，富马酸 10%，苯甲酸 20%，二氧化硅 20%）和酸化剂 2（磷酸 50%，富马酸 15%， 苯甲酸 15%，二氧化硅 20%）。

主要功能和应用领域： 本技术可实现人粪便样本显微镜检有型成分图像的自动识别与分类，利用计算机图像处理、模式识别及人工智能的理论与技术，对显微镜下拍摄到的粪便样本图像进行研究，通过对各种有型成分形态和颜色信息等进行特征匹配与分类计数，分别标示出红细胞、白细胞、虫卵和真菌孢子等不同种类的有型成分，从而达到在线自动识别有型成分的目的，作为医院临床诊断的依据。该技术可扩展应用于医院尿液、白带、脑脊液、胸腹水、胃液、精液等常规检查，并可用于脱落细胞学的癌及癌前病变检测及分析。 特色及先进性： 1）复杂背景环境下的自动识别。采用自适应双闭值分割算法进行粗分割，提取出ROI区域中的单个细胞或细胞群作为分析目标，细胞图像的精细分割将在每个ROI区域里完成，极大地减少了数据运算量。 2）针对形态各异和边缘模糊图像的精准分割。针对有型成分的显微生物图像特点，去除边界拓扑结构复杂、细胞各组成区域内灰度不均匀以及成像易受噪声干扰等因素的影响，基于Chan一Vese模型，提出几何活动轮廓模型方法，使用几个独立的水平集进行有型成分图像的分割，与传统分割方法对比准确率提升30%。 3）针对种类繁多的神经网络集成识别。基于普通神经网络泛化能力不高的问题，提出利用有限个神经网络进行集成并将其结果进行合成，显著的提高整个分类学习器的泛化能力，提高了整个系统的识别能力。 4）采用重叠分离算法精准分类。有型成分分离、细胞个数的准确读取决定了整个系统的精准程度。通过寻找到合适的分离点并构建分离线，实现重叠区域的快速合理分离，从而将粘连、重叠的细胞分离开来，并进行准确计数。 技术指标： 有型成分 漏检率 误检率 白细胞 5% 15% 脓球 20% 30% 吞噬细胞 20% 30% 红细胞 5% 15% 孢子 15% 25% 夏科雷登结晶 10% 10% 寄生虫 5% 15% 脂肪球 10% 15% 单张图片检测时间：＜0.5 s 关键问题和实施效果 现今国内大多数医院和研究单位对生物细胞或微生物病菌等检测还是采用人工处理的方式，即将样品制成涂片，在显微镜下观察并根据大小、形状等特征进行分类计数以得到数据结果，医务人员再通过这些数据结果凭借自身的知识和经验诊断病症或得出研究数据。该技术能够实现样本显微镜检有型成分的自动识别，满足了临床开展常规及特殊检测需要，使得生物检测在自动化、无异味、无危险性的情况下进行，提高了检测效率，改善工作环境，保护工作人员，降低检测成本和检测时间，提高在国际市场的竞争力，有利于医疗检测行业的智能化发展。该技术可识别的部分生物细胞图像如下图所示。 红细胞 白细胞 霉菌 虫卵

本技术可实现人粪便样本显微镜检有型成分图像的自动识别与分类，利用计算机图像处理、模式识别及人工智能的理论与技术，对显微镜下拍摄到的粪便样本图像进行研究，通过对各种有型成分形态和颜色信息等进行特征匹配与分类计数，分别标示出红细胞、白细胞、虫卵和真菌孢子等不同种类的有型成分，从而达到在线自动识别有型成分的目的，作为医院临床诊断的依据。该技术可扩展应用于医院尿液、白带、脑脊液、胸腹水、胃液、精液等常规检查，并可用于脱落细胞学的癌及癌前病变检测及分析。