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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
金属氧化物半导体基等离激元学研究取得突破性进展
在传统贵金属(金、银等)之外发掘出具有高性能等离激元效应的非金属新材料,是当前等离激元学基础研究及应用研发的一个热点与难点。金属氧化物半导体材料具有丰富可调的光、电、热、磁等性质,对其采取氢化处理可有效修饰其电子结构,从而获得丰富可调的等离激元效应;此处的一个关键性挑战在于如何显著提高金属氧化物半导体材料内禀的低自由载流子浓度。基于该研究团队新近发展的、理论模拟计算指导下的电子-质子协同掺氢策略,在本工作中研究人员采用简便易行的金属-酸溶液原位联合处理方法实现了金属氧化物MoO3半导体材料在温和条件下的可控加氢(即实现了“本征半导体→准金属”的可控相变),从而突破性地大幅提升了该材料中的自由载流子浓度。研究表明,氢化后的MoO3材料中自由电子浓度与贵金属相当(譬如H1.68MoO3:~1021cm-3;Au/Ag:~1022cm-3),这使得该材料的等离激元共振响应从近红外区移至可见光区,且兼具强增益及可调性。结合第一性原理模拟计算和以超快光谱为主的多种物性表征,研究人员进一步揭示出该协同掺氢所导致的准金属能带结构及相应的等离激元动力学性质。作为效果验证,研究人员在一系列表面增强拉曼光谱(SERS)实验中证实该材料表面等离激元局域强场可使吸附的罗丹明6G染料分子的SERS增强因子高达1.1×107(相较于一般半导体的104⁓5和贵金属的107⁓8),检测灵敏限低至纳摩量级(1×10-9mol L-1)。 这项工作创新性地发展出一种调控非金属半导体材料系统中自由载流子浓度的一般性策略,不仅低成本地实现了具有强且可调的等离激元效应的准金属相材料,而且显著地拓宽了半导体材料物化性质的可变范围,为新型金属氧化物功能材料的设计提供了崭新的思路和指导。
中国科学技术大学 2021-02-01
金属氧化物半导体基等离激元学研究取得突破性进展
项目成果/简介:在传统贵金属(金、银等)之外发掘出具有高性能等离激元效应的非金属新材料,是当前等离激元学基础研究及应用研发的一个热点与难点。金属氧化物半导体材料具有丰富可调的光、电、热、磁等性质,对其采取氢化处理可有效修饰其电子结构,从而获得丰富可调的等离激元效应;此处的一个关键性挑战在于如何显著提高金属氧化物半导体材料内禀的低自由载流子浓度。基于该研究团队新近发展的、理论模拟计算指导下的电子-质子协同掺氢策略,在本工作中研究人员采用简便易行的金属-酸溶液原位联合处理方法实现了金属氧化物MoO3半导体材料在温和条件下的可控加氢(即实现了“本征半导体→准金属”的可控相变),从而突破性地大幅提升了该材料中的自由载流子浓度。研究表明,氢化后的MoO3材料中自由电子浓度与贵金属相当(譬如H1.68MoO3:~1021cm-3;Au/Ag:~1022cm-3),这使得该材料的等离激元共振响应从近红外区移至可见光区,且兼具强增益及可调性。结合第一性原理模拟计算和以超快光谱为主的多种物性表征,研究人员进一步揭示出该协同掺氢所导致的准金属能带结构及相应的等离激元动力学性质。作为效果验证,研究人员在一系列表面增强拉曼光谱(SERS)实验中证实该材料表面等离激元局域强场可使吸附的罗丹明6G染料分子的SERS增强因子高达1.1×107(相较于一般半导体的104⁓5和贵金属的107⁓8),检测灵敏限低至纳摩量级(1×10-9mol L-1)。 这项工作创新性地发展出一种调控非金属半导体材料系统中自由载流子浓度的一般性策略,不仅低成本地实现了具有强且可调的等离激元效应的准金属相材料,而且显著地拓宽了半导体材料物化性质的可变范围,为新型金属氧化物功能材料的设计提供了崭新的思路和指导。
中国科学技术大学 2021-04-11
面向物联网硅基SIW带金属柱悬臂梁可重构带通滤波器
本发明公开了一种面向物联网的硅基SIW带金属柱悬臂梁可重构带通滤波器,包括SIW带通滤波器、转接结构(3)和带金属柱的MEMS悬臂梁结构。带金属柱的MEMS悬臂梁结构包括MEMS悬臂梁(6),MEMS悬臂梁依靠锚区(7)的支持悬浮在硅衬底(1)之上,MEMS悬臂梁的下表面上设置有金属柱(11),硅衬底对应金属柱的位置开设有孔(14),且该孔(14)穿过硅衬底(1)上的氮化硅层(10)和上表面金属层(5)进入硅衬底(1)中。本发明只需要通过控制MEMS悬臂梁的状态就能够改变滤波器通带的中心频率,达到切换滤波器通带中心频率的目的,MEMS悬臂梁可以实现快速的DOWN态和UP态的转换,可以有效地实现微波电路中对滤波器滤波范围的控制。
东南大学 2021-04-11
固体酸催化碳水化合物制备5-羟甲基呋喃甲醛(HMF)
成果描述:碳水化合物是生物质资源的主要组成部分,如何有效地将其转化为能源材料和大宗化学品是实现生物质资源利用的重要环节。5-羟甲基糠醛(HMF)是连接石油化工和基于碳水化合物化学的一种非常重要的平台化合物,由六碳糖转化生成5-羟甲基糠醛(HMF)是实现以上环节的关健。 采用酸改性的固体酸催化剂对碳水化合物转化为HMF表现出很好的催化活性,开发了由果糖或果聚糖催化制备HMF的化学工艺,研究了固体酸的组成和性质、反应条件对HMF收率的影响。在130 ℃、DMSO溶剂、条件下,以CSZA-3固体酸为催化剂,由葡萄糖转化为HMF可以获得最佳收率47.6 %;以CSZ固体为催化剂,由果糖转化为HMF可以获得60 %以上的收率。市场前景分析:生物质化工领域,精细化学品合成。与同类成果相比的优势分析:国内领先。催化剂活性评价: 110-150 °C、DMSO溶剂、N2气保护、反应时间2~4h,HMF收率 > 40 %。
四川大学 2021-04-10
含玻璃化温度高于100℃嵌段的嵌段共聚物及制备方法
本发明公开了一种含玻璃化温度高于100℃嵌段的嵌段共聚物及制备方法,本发明采用乳液聚合体系,运用可逆加成断裂链转移自由基聚合技术,以丙烯酸正丁酯为软段,苯乙烯与γ-甲基-α-亚甲基-γ-丁内酯的无规共聚物为硬段,制备得到嵌段共聚物胶乳。本发明流程设备简单,过程环保节能;采用两亲性大分子可逆加成断裂链转移试剂,其兼具链转移试剂与乳化剂双重功能,既实现了对单体聚合的良好控制,又避免了传统乳化剂的使用;反应无阻聚期,反应速度快且最终转化率高;过程胶粒增长稳定;产物硬段玻璃化温度最高可达155℃,在高耐热性热塑性弹性体领域有良好的应用前景。
浙江大学 2021-04-11
6-(氮杂环取代)蒽醌二氯化铂配合物及其制备方法和应用
蒽醌类化合物是   20  世纪  70  年代发展起来的广谱抗肿瘤药物,其中阿霉素( ADR ),柔红霉素( DNR )和米托蒽醌( IDA )等为其代表药物,对治疗乳腺癌等实体瘤及急性非淋巴细胞白血病有良好效果,至今仍是市场上常用的抗肿瘤药物。但是,蒽醌类和铂类化合物作为抗肿瘤药物本身还存在很多缺点和不足,毒性大,靶向性差,生物活性单一等。本发明的一个目的是提供一种比米托蒽醌具有更好抗癌活性、安全性及治疗窗更宽的 6-( 氮杂环取代 ) 蒽醌二氯化铂类抗肿瘤药物。
辽宁大学 2021-04-11
西伯利亚花楸果实提取物在制备治疗胃癌药物中的应用
 本发明获得的西伯利亚花楸果实提取物,通过提取物对胃癌细胞BGC823抑制率的研究表明:西伯利亚花楸果实提取物具有很强的抑制胃癌细胞生长的能力,当提取物浓度为200μg/mL,培养48h时,抑制率就达到50%。
辽宁大学 2021-04-11
半干法-湿法耦合型垃圾焚烧尾气污染物超低排放技术创新及应用
垃圾焚烧烟气具有高污染性和成分复杂性,开发高效的垃圾焚烧尾气净化技术与工艺受到国内外研究者的高度重视。本技术成果包括:(1)新型锥形半干法喷雾脱酸塔构建;(2)廉价吸附剂开发及吸附剂喷射装置优化;(3)垃圾焚烧炉内SNCR脱硝优化及炉后低温SCR脱硝联合脱硝;(4)半干法-湿法耦合型垃圾焚烧超低排放净化系统集成。该成果已获教育部科技进步二等奖。
东南大学 2021-04-11
固体酸催化碳水化合物制备5-羟甲基呋喃甲醛(HMF)
成果描述:碳水化合物是生物质资源的主要组成部分,如何有效地将其转化为能源材料和大宗化学品是实现生物质资源利用的重要环节。5-羟甲基糠醛(HMF)是连接石油化工和基于碳水化合物化学的一种非常重要的平台化合物,由六碳糖转化生成5-羟甲基糠醛(HMF)是实现以上环节的关健。 采用酸改性的固体酸催化剂对碳水化合物转化为HMF表现出很好的催化活性,开发了由果糖或果聚糖催化制备HMF的化学工艺,研究了固体酸的组成和性质、反应条件对HMF收率的影响。在130 ℃、DMSO溶剂、条件下,以CSZA-3固体酸为催化剂,由葡萄糖转化为HMF可以获得最佳收率47.6 %;以CSZ固体为催化剂,由果糖转化为HMF可以获得60 %以上的收率。市场前景分析:生物质化工领域,精细化学品合成。与同类成果相比的优势分析:催化剂活性评价: 110-150 °C、DMSO溶剂、N2气保护、反应时间2~4h,HMF收率 > 40 %。 国内先进。
四川大学 2021-04-10
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