帕金森病是一种是老年人群中常见的慢性、进行性、运动障碍性中枢神经系统疾病。帕金森病主要是由于大脑中缺乏多巴胺引起的．左旋多巴(Levodopa，L-dopa)为目前治疗帕金森病的主要药物．多巴胺不能够通过血脑屏障到达大脑治疗帕金森病，而 L-dopa 能够通过血脑屏障，到达中枢神经系统，并在体内脱羧酶的作用下转变为多巴胺，从而治疗帕金森病．常见的治疗帕金森病的药物多为 L-dopa 及其与其他药物的复合物，如美多芭、息宁等。在全球 500 强畅销药物市场中，抗帕金森治疗市场超过 20 亿美元。 来源于大肠杆菌的 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶（ p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase ，PHAH) 具有较宽的底物范围，可以将 L-酪氨酸转化为 L-dopa，反应单向进行，产物均为 L 型，且该酶不会进一步氧化 L-dopa。但由于 L-酪氨酸并不是 PHAH 的最适底物，该方法催化生成 L-dopa 反应速率慢，到目前文献报道的最高产率为 12.5g/L，并不能实际生产应用。 前期本实验室通过对大肠杆菌芳香族氨基酸代谢途径进行改造，已获得从葡萄糖发酵生成 L-酪氨酸高产大肠杆菌菌株，发酵水平仅次于美国麻省理工学院与美国杜邦合作文献报道的 L-酪氨酸发酵水平.本课题对 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶进行突变改造，获得了一催化反应速度大幅提升的突变体。在 L-酪氨酸的代谢途径的基础上，含 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶突变体的大肠杆菌培养 38 小时转化生成左旋多巴产率即可达 50g/L 以上，且培养发酵简单易行为世界上首个采用此法可实现大规模工业应用的左旋多巴生产路线。目前左旋多巴市场价格约为50 万/吨，此法生产成本远低于左旋多巴市场价格。

帕金森病是一种是老年人群中常见的慢性、进行性、运动障碍性中枢神经系统疾病。帕金森病主要是由于大脑中缺乏多巴胺引起的．左旋多巴(Levodopa，L-dopa)为目前治疗帕金森病的主要药物．多巴胺不能够通过血脑屏障到达大脑治疗帕金森病，而 L-dopa 能够通过血脑屏障，到达中枢神经系统，并在体内脱羧酶的作用下转变为多巴胺，从而治疗帕金森病．常见的治疗帕金森病的药物多为 L-dopa 及其与其他药物的复合物，如美多芭、息宁等。在全球 500 强畅销药物市场中，抗帕金森治疗市场超过 20 亿美元。来源于大肠杆菌的 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶（ p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase ，PHAH) 具有较宽的底物范围，可以将 L-酪氨酸转化为 L-dopa，反应单向进行，产物均为 L 型，且该酶不会进一步氧化 L-dopa。但由于 L-酪氨酸并不是 PHAH 的最适底物，该方法催化生成 L-dopa 反应速率慢，到目前文献报道的最高产率为 12.5g/L，并不能实际生产应用。前期本实验室通过对大肠杆菌芳香族氨基酸代谢途径进行改造，已获得从葡萄糖发酵生成 L-酪氨酸高产大肠杆菌菌株，发酵水平仅次于美国麻省理工学院与美国杜邦合作文献报道的 L-酪氨酸发酵水平.本课题对 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶进行突变改造，获得了一催化反应速度大幅提升的突变体。在 L-酪氨酸的代谢途径的基础上，含 4-羟基苯乙酸-3-羟化酶突变体的大肠杆菌培养 38 小时转化生成左旋多巴产率即可达 50g/L 以上，且培养发酵简单易行为世界上首个采用此法可实现大规模工业应用的左旋多巴生产路线。目前左旋多巴市场价格约为50 万/吨，此法生产成本远低于左旋多巴市场价格。

光学纯的内酯化合物以及相应的水解产物羟基酸是重要的手性合成中间体，其中D-泛解酸内酯 （俗称D-泛内酯）作为一种重要的饲料添加剂以及日化产品的合成前体，年产量达到上万吨。其他许多光学纯手性γ-内酯以及相应的羟基酸也是重要手性精细化工产品合成的前体。 本项目使用我们自行开发的固定化左旋内酯水解酶，立体选择性地催化左旋内酯的水解，水解产物羟基酸在强酸环境中进行内酯化，即可获得高光学纯度的左旋内酯；而剩余未水解的产物，在强碱环境中进行消旋化得到消旋的底物内酯，重新用于水解拆分。固定化酶催化剂可以重复使用几十次，极大地降低了催化剂的成本。 本技术可应用于多种手性内酯产品的拆分生产，包括D-泛内酯以及其他系列内酯化合物，比如α-羟基-γ-丁内酯和β-羟基-γ-丁内酯，2-羟基-4-取代-4-丁内酯等，具有非常高的立体选择性，产品光学纯度达到94.8% ～ 99%。

产品详细介绍

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左旋肉碱，又称L-肉碱，是一种促使脂肪转化为能量的类氨基酸，目前主要作为减肥药被 使用，也被应用于保健和食品等领域，已被美国、瑞士、法国、中国和世界卫生组织定为法定 的多用途营养剂。目前全球年需求量上千吨，据我国海关数据统计，2013年8月左旋肉碱及其 衍生物出口数量为2777千克，出口金额为120万美元，出口单价为450美元/千克，2013年1-8月 总出口量为 25,762千克，出口金额为850万美元。 本项目开发了一种酶促不对称还原4-氯乙酰乙酸乙酯制备左旋肉碱药物关键手性中间体 (R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的技术。该技术的优点：该合成路线反应条件温和(30℃，pH 6.5)、合 成路线短、能耗低，从技术上具有很好的应用前景。此外，底物浓度为100 g/L以上，产品收 率高(85%以上)，产品光学纯度好(99%以上)。因此，产品品质高，具有很好的市场前景。 

  瑞巴匹特（Rebamipide）化学名称为2-（4-氯苯甲酰胺基）-3-（1，2-二氢-2-氧-4-喹啉基）丙酸，英文名称为2-(4-Chlorobenzoylamino)- 3-(1,2-dihydro-2-oxo-4-quinolyl) propionic acid，由日本大塚（Ostuta）制药株式会社研究开发，并于1990年9月以Mucosta的商品名称在日本上市，1993年在韩国上市，是一种新型抗溃疡药物。 本项目以研究新型抗溃疡药瑞巴匹特的工业化开发为目标，目前，本已完成了初步的中试放大工作，并正在开发新的工艺，进一步提高产品的质量与收率，本工艺目前处于国内先进水平。本项目可以通过武汉化工学院和接受单位的通力合作，既可以向美国FDA提供DMF（药物管理档案）申请注册，以瑞巴匹特原料药形式进军国际市场，又可以配套即将上市的国家二类制剂新药瑞巴匹特胶囊等剂型的国产化原料生产，促进消化性溃疡病治疗药物的更新换代，具有很大实际意义。本项目运用现代科学实验方法进行合成研究与工艺优化，并在技术先进、经济合理、安全可靠的原则指导下，选择一条最适宜的工业化生产的合成路线及工艺技术进行工业化开发，本项目的研制将促进我国新型抗溃疡药瑞巴匹特工业生产技术的发展与进步。同时,还可以开发颗粒剂剂型，进行临床申报直至申报国家新药。

北京家训马林巴厂是国内最大、最具专业的马林巴生产厂家。工厂占地面积10000平方米。家训马林巴创建于1983年，创始人王家训，家训马林巴厂主要生产JIAXUN牌马林巴，同时还生产JIAXUN牌木琴、颤音琴、钢片琴等键盘打击乐器。音板板材选用进口高级玫瑰木，并进行严格的干燥处理，选材精细，制作优良，音板调律均由王家训完成，王家训不仅运用电脑仪器而且通过听觉来精确的解决马林巴的中低音音区的音准、音色、韵味和纯度，使家训马林巴的制作水平真正达到了最高层次，成品后的家训键盘打击乐器音色统一，音量均衡，真正到达了完美的品质，深受广大马林巴爱好者和演奏者的青睐，其产品经销国内外。 1983年王家训开始研究制作马林巴 1984年完成一台小型马林巴的样品 1985年开始研究玻璃钢马林巴 1986年研制成功中国第一台玻璃钢马林巴， 1986年8月在北京与日本马林巴演奏团同台演出并首次演出使用，创造了中国马林巴的首次 1988年获玻璃钢马林巴国家专利权，同年获北京发明展和北京国际发明展金奖和银奖 1989年玻璃钢马林巴正式投入生产。 1990年六台家训玻璃钢马林巴参加春节军民文艺晚会向全国播放马林巴合奏“瑶族舞曲： 1991年中央广播电台录制并向全国播放家训马林巴音乐，创造了中国有史以来的第一次。 1994年开始研究制作红木马林巴， 1995年研制成功并投入生产， 1997年北京学会马林巴演奏团赴法国演出，家训马林巴走出国门，创造中国马林巴的首次 1998年家训马林巴厂正式工商注册，同年录制中国第一张家训马林巴音乐CD，并正式出版发行 1999年第一次参加北京国际乐器展览，创造中国马林巴的首次 2004年首次参加上海国际乐器展览，家训马林巴开始出口 2005年马林巴升降架研制成功， 2005年10月向国家商标局申请JIAXUN注册商标 2006年参加美国打击乐艺术联盟（pasic)艺术节打击乐器展览,jiaxun马林巴不仅是中国打击乐器首次，也是美国打击乐艺术联盟第一次中国制造的打击乐器参展。创造中国马林巴的首次 2006年家训马林巴厂迁入新址，新厂占地面积10000平方米 2007年家训马林巴与世界著名马林巴演奏大师史蒂文斯签订了长达数年的经销合同，同年在史蒂文斯马林巴大师班上家训马林巴受到高度称赞，其品质好于国际某些大牌产品。 2007年JIAXUN商标在美国注册并授权 2007年8月JIAXUN马林巴首次登陆日本舞台，与日本近百名马林巴演奏者同台演出，创造中国马林巴的首次 2008年国家商标局授权JIAXUN商标 2008年国家专利局授权马林巴升降架外观设计专利权 1983年王家训开始研究、制作马林巴，并于1984年初步完成了一台小型木制马林巴样品，之后于1985年研制成功了中国第一台大型“玻璃钢马林巴”并申请国家专利，1986年8月在北京与日本马林巴北星会同台演出并首次使用，受到日本马林巴演奏家的称赞。1988获国家专利权，同年5月获北京第二届发明展览会金奖，同年获北京国际发明展览会银奖，1989年玻璃钢马林巴正式生产，1990年有6台玻璃钢马林巴参加中央电视台春节“双拥”文艺晚会的演出，1991年获中国首届青年科技博览会金奖，1994年开始进行进口红木马林巴的研制，1995年红木马林巴研制成功并投入生产。1998年北京家训马林巴厂正式注册。1999年参加第9届国际乐器展览会。2004年参加北京第13届国际乐器展览会。目前年产能力可达数百台。    家训牌马林巴的主要技术均由我国著名马林巴专家王家训亲自设计，音板调律技术属马林巴制作先进水平。1997年王家训曾赴日本考察了国际一流水平的马林巴制造公司，日本蟋蟀（KOROGI）公司。目前，家训马林巴厂生产有十几个不同型号的马林巴，可满足不同层次演奏者的需要。除此之外，马林巴厂还生产木琴、钢片琴、颤音琴等键盘打击乐器。