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降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子
4月22日,饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇( cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂( statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
微波测试技术及系统
 微波材料复介电常数测试系统 ? 常温及变温电磁参数和反射率测试系统(航空、航天、兵工等单位) ? 微波材料宽带高温(1600℃)测试系统(国内首创) ? 微波材料点频高温(2200℃)测试系统(国内首创)
电子科技大学 2021-04-10
水质预测方法及系统
本发明提供一种水质预测方法及系统,所述方法使用ARIMA自回归积分滑动平均模型与BP神经网络相结合的方法对水质时间序列数据的预测。本发明所述方案可以对待预测水域大量水质数据进行预测,具有预测范围大、精度高和速度快的特点,便于多水源监管、水质预警、水污染治理。
中国农业大学 2021-04-11
永磁磁场分析及应用
一、 项目简介与电磁场相比,永磁体不消耗任何的水和电,无噪声干扰,有利于降低运行成本和保护生态环境,在国民经济各个领域均得到广泛应用。课题组于1992年开始对永磁磁场数值求解方法及应用进行研究,2006年主持完成了国家“863计划”课题“单晶生长用永磁磁体的研制与产业化”。二、 项目技术成熟程度在永磁磁场数值求解方法方面,分别采用矢量磁位和标量磁位对二维、三维永磁磁场进行了有限元分析,编写了相应的永磁磁场数值分析软件包,实现了对永磁磁场的二维、三维磁场分析及磁场分布显示;采用场路耦合方法对永磁体充磁过程进行了动态分析,确定了充磁电路参数和磁路参数对永磁材料剩磁的影响规律。三、 技术指标(包括鉴定、知识产权专利、获奖等情况)近年来获河北省科技进步二、三等奖各1项;完成和承担国家“863计划“项目1项,国家自然科学基金项目2项,省部级项目2项;出版专著2本,发表论文10余篇,其中大部分被SCI、EI检索;申请专利5项。 运行中的环形永磁体     自控永磁可变磁场装置
河北工业大学 2021-04-11
隧道及车站通风系统
 地铁隧道及车站通风系统采用强迫通风方式来实现隧道、车站与外部的空气交换。这里涉及到三个方面,即隧道通风与车站通风的参数选取;隧道通风与车站通风的运行方式及其相互关系;活塞风作用等。每个方面都包含5个重要问题:(1)通风参数选取,(2)风机选型,(3)风道设计,(4)风机与风道的合理匹配,(5)风机工作制式。我们通过对北京地铁部分通风系统进行现场测试和研究,提出了较完整的系统设计方案和设计方法。照此,可以有效地实现内外空气交换,控制和降低隧道和车站内的温升,保证风机车最高效率点工作,降低功耗。所提出的设计方法对地铁通风系统的设计、改造具有很大的参考价值。所提出的系统设计方案和方法具有普遍性。其优点或先进性在于不是单纯考虑一个车站或一个隧道的通风问题,而是将车站通风、隧道通风、车辆通风、活塞风效应等作为一个大的系统来综合考虑,由此确定风机造型、风道设计。不是单纯地选择高效风机,而是将风机与风道联合起来考虑,使它们能合理匹配,使风机工作在最佳状态。充分考虑活塞风的影响,有效地加以利用,考虑地铁通风系统的裕度问题,考虑由于地铁运行负荷增加,车站和隧道内部热量积累而导致温升。这种现象主要靠通风系统来控制和避免。      该方案和方法用于北京地铁一期改造工程中,取得了显著效果,获得1996~1997年度建设部科技进步三等奖。       因为地铁隧道和车站通风系统的风机大都配置5090kW的功率,且长期运行。所以使风机工作在高效区具有巨大的节能意义。
北京交通大学 2021-04-13
光纤传感技术及应用
光纤传感技术工程研究中心于 2002 年由山东大学与美国 STEVENS 理工学 院联合成立。成立以来一直得到了学校重点发展学科建设资金的支持。目前拥 有教授、博士生导师 8 人、副教授及其他拥有博士学位的年轻教师 6 人、博士 研究生 8 人、硕士研究生 20 人,具备雄厚的科研实力和工作基础。开发的产品 主要应用与煤矿电力及大型土木建筑,主要产品: 光纤光栅温度传感器、光纤光栅应力传感器、光纤光栅振动传感器 (矿用)光纤瓦斯传感器,光纤一氧化碳传感器 分布式光纤温度传感器、分布式光纤应力传感器 光纤光栅传感解调系统 光纤传感网络解调仪
山东大学 2021-04-13
变量施药技术及装备
项目简介 本项目属于植保机械领域,主要涉及脉宽调制(PWM)间歇喷雾式变量喷施技术、PWM 变量喷施控制器和变量施药装备等内容。PWM 变量喷施技术通过对喷头电磁阀的开关控制 实现喷头的间歇式喷雾,通过对电磁阀控制信号的脉宽调制(即占空比调节)实现喷头 平均喷雾流量的调节。PWM 变量喷施控制器可输出 12 路独立可调的 PWM 控制信号,分别 控制 12 个喷头,实时检测机组作业速度、系统喷雾压力和系统总喷雾流量,并根据以上 信息及各喷头的设定施药量
江苏大学 2021-04-14
囊胚培养及囊胚移植
辅助生殖技术为不育患者带来了福音,而后发展起来的囊胚培养技术,提高了患者的临床妊娠率,降低了多胎率。利用囊胚培养技术,待胚胎形成囊胚后再植入子宫腔,缩短了胚胎移植入子宫腔发育与着床之间的间隔。囊胚期胚胎移植因其移植窗与自然受孕的种植窗一致而更适合于胚胎种植, 比常规的4~ 8细胞期移植具有明显的优势, 并且与女性生殖道的生理条件同步, 宫颈黏液减少, 利于移植操作。同时因黄体的作用子宫收缩明显减少, 可减少胚胎排出体外的机会。从而提高临床妊娠率。另外,囊胚移植只移植1至2枚优质胚胎,降低了多胎妊
兰州大学 2021-04-14
液晶调光技术及应用
波前调制是众多光学元件的物理基础。针对传统LCOS的不足,我们发明了光寻址液晶调光技术,制备了叉形光栅、达曼叉形光栅等相位型二元光学元件,显著提高了涡旋光场的模式转化效率和目标光束质量。进一步开发了多步交叠偏振曝光工艺,实现了一系列新颖的光轴渐变的几何相位衍射光学元件,将模式转化效率提升至99%。我们还提出数字化几何位相的概念,极大地丰富了特种光场产生和调控的能力。有望在模式复用光通讯、超分辨成像、粒子操控、光束整形、激光加工等领域获得广泛应用。并将
南京大学 2021-04-14
纳米材料合成及应用
基于微流控绿色合成技术制备出了贵金属金、银、金银合金纳米颗粒以及磁性材料镍、氧化镍纳米颗粒。这些纳米材料在光学、电磁学、催化学和生物学领域有着潜在的应用。基于纳米颗粒的成熟合成技术,通过沉淀法制备的金基催化剂与热电薄膜结合而成的CO热电薄膜传感器可以在室温下工作,对CO气体的灵敏性很高。
上海理工大学 2021-04-13
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