中试阶段/n针对酶在工程化应用中的缺陷，如易失活、不具回收性、抗逆性差 等，采用新型固定化技术，制备出具有高活性、高耐逆和工程化回用性 良好的固定化脂肪酶，提高酶活力 10-46 倍。如：以碳纳米管为载体整 合其它方法固定化 BCL，固定化酶最大蛋白比活达 50,200 U/min/g protein，酶活回收率达 3,740%，为游离酶的 54 倍，是 MPR-NKA 固定化 酶的 1.5 倍，且大幅缩短了酶促反应时间，10 分钟就能使手性拆分反应 达到平衡，较国际报道的最高水平提高 200 倍，

本项目具有自主知识产权，是一套适合于处理城市污水及回用（从城市污水到杂用 水、景观用水、绿化、洗车等直到实验室分析配制标准溶液的纯水）的集装式膜生物反 应器成套技术装备。同时本装置还适用于在本装置的一个阶段内实现受污染水源地的饮 用水的供应的系列产品。 技术创新点： 1）针对不同城市污水水质可以选择不同的膜材质。 2）针对不同废水规模可以加工大型或中型的集装式膜生物反应器。 3）不同处理程度的集装式膜生物反应器可以适用于同种废水而不同用户需求的回 用水质。 4）开发的自控技术，可以达到无人监管、在线检测的水平，使人工费降低及自动 控制达到较高的水平。 应用领域：城市污水深度处理及回用

1. 项目概述常用的水处理技术有物理吸附法、化学氧化法和生物氧化法三类。其中以生物膜方式进行的生物处理过程能有效去除原水中可生物降解有机物、氨氮和铁锰等污染物，使出水更安全可靠，在当前的水处理工程中得到了最为广泛的应用，然而该方法主要适用于CODcr为100乃至200以上的“高”污染水，而对CODcr处于100以下的低营养度废水处理效率低下，故并不适用于低浓度生活污水、工业中水和富营养化地表饮用水的处理。综合利用生物膜，物理过滤和化学反应、沉积等过程处理污染水源的人工湿地净化技术作为一种经济有效、运行稳定的新型生态工程，近年来已成为备受关注的焦点。但该项技术占地大，处理时间长，对水质变化的适应性差，季节性差异显著，且生物量后续处理困难，极易形成滞后累积污染，无法大规模高效率应用于水质的处理。本项目针对为150以下的低浓度废水或富营养化地表水，将固定床生物膜处理、人工湿地生物预处理和微氧水处理技术引入富营养化饮用水源预处理过程，充分发挥其物理吸附、生物膜处理和植物效应的多级复合处理功能，结合多单元连续操作方式提高系统处理效率和可操作性，开发具有良好的水质适应性、耐候性，低能耗且无二次污染的高效生物复合床净化技术。项目成果形成自主的知识产权。具有广阔的工程应用前景。2. 技术优势（1）基于多孔介质填料固定床的生物膜强化水处理体系；（2）基于小风量曝气的高效微氧水处理系统；（3）单元化和模块化的生物复合床系统。以富营养化水源地的劣V类水（CODcr为50至100）为例，采用新型生物复合床技术，综合采用物理吸附与截留、微生物降解、植物吸附与吸收等手段，其出水可稳定保持在Ⅲ类乃至更优水平。

1 成果简介利用生物方法进行污水处理，已经经历了一个多世纪的发展。但是，在活性污泥法的应用中，仍然存在以下主要缺点：曝气池占地面积很大，曝气后气体排放造成二次污染；曝气过程中活性污泥、空气和污水三相混合不均匀，氧传递速率较慢，氧气利用率不高，使得曝气效率低；剩余污泥排放量大。本研究室基于多年来对环流反应器流体力学特性和工程应用的研究，提出了采用多级环流装置作为活性污泥曝气的新方式，并经过 10 多年的基础、应用以及工业化研究，形成了一套高效的活性污泥的处理污水的新工艺—多级环流曝气工艺。该工艺可改善氧的传质，增加氧的利用率，从而减少动力消耗；该工艺还可减少生物处理过程中剩余污泥的产量，减轻处理污泥的负担；同时，该工艺的生物处理构筑物占地面积显著减小，可节约投资。该工艺已经完成了 20 吨/天的工业中试，通过了专家鉴定；并在处理印 染污水等方面已经建成了工业应用装置，目前运行良好。 在多级环流曝气工艺的基础上，针对含有中低浓度难降解有机物的污水，本研究室又开发了厌氧-好氧耦合环流曝气污水生物处理技术，以提高难降解有机物的处理效率。通过在多级环流塔内的悬浮污泥中添加具有特殊孔隙结构和尺度的载体材料，利用氧的传递阻力在载体内部形成厌氧菌生存的环境，构成专性厌氧菌生长区。通过被动扩散和流体的冲刷作用，有机物可以扩散进入载体内部，并被厌氧菌降解，同时载体内部的厌氧降解产物也可进入流化床主体，实现厌氧生物降解和好氧生物降解的耦合。该工艺具有高效的好氧降解过程和厌氧降解过程， 且将厌氧和好像过程结合在一个装置中进行，高度集成化，设备投资小、处理效率高、占地面积小。该工艺已经在含酚废水、 PTA 废水、炼油废水方面已经开展了大量的工艺开发和工业模拟实验，取得了理想的处理效果。2 技术指标（ 1） 多级环流曝气：溶解氧浓度可达到 6mg/L 以上，较廊道式曝气池，占地面积可减小 80% 以上，处理时间可缩短 50%以上。 （ 2） 厌氧-好氧耦合环流曝气： COD 的容积负荷可达到 7g/L∙d 以上，对 COD 浓度小于2500 mg/L 的含酚废水、 PTA 废水等废水， COD 去除率达到 95％以上。3 应用说明该技术主要针对各类石化、化工及其他含有难降解有机物废水的处理，小规模现场集成式污水处理（如机场、远郊住宅小区等）以及污水的点源治理。 多级环流曝气应用包括两种方式：① 以环流曝气塔式设备替换现有的曝气池、初沉池；② 在现有的深度在 4m 以上的廊道式曝气池进行改造。多级环流曝气塔为新型塔式曝气处理设备为专利设备，具有处理效率高，占地面积小等显著优势。 20 吨/天的工业中试结果（乙烯综合废水， COD 约为 1000 mg/L，）显示，和该厂现有的廊道式曝气池相比，占地面积可减小 80% 以上，处理时间可缩短 50%以上， 出口废水稳 COD 定在 60 mg/L 以内，特别适合于土地资源紧张、处理效率要求高的生产、生活部门。多级环流曝气塔顶部还有集成的泥水分离器，可将出水中的污泥分离，在污泥沉降良好的情况下，可直接排放，不需要初沉和二沉设备，使设备投资、能耗以及占地面积大幅度降低；即使对沉降性能不佳的污泥，也可达到初沉的作用，节省初沉设备和运行费用。 通过对现有的深度在 4m 以上的廊道式曝气池进行改造，也可实现多级环流曝气，方法是在曝气池内改造曝气系统，加装多级导流筒内构件。其改造简单，投资小，但对废水处理的效果有显著的提高。采用多级环流曝气后，曝气池内的溶解氧浓度提高 50% （可达到 6 mg/L以上）以上，悬浮污泥浓度提高 30%以上，在达到相同处理效果的前提下，水力停留时间可减小 50%以上，处理负荷提高 50%以上，特别适合于对现有装置增容的技术改造。由于溶解氧浓度高，剩余污泥的产量也显著降低。 厌氧-好氧耦合环流曝气工艺，通过在多级环流曝气塔中添加高孔隙率的聚合物填料，在填料内部形成的缺氧环境，可发生水解-酸化反应，通过水解-酸化将难降解有机物降解为挥发性脂肪酸，进一步由装置中主体的悬浮污泥进行好氧代谢，实现了厌氧—好氧生物降解的耦合，提高了难降解有机物的降解效率。工业模拟装置的研究表明，对 COD 浓度达到 3500mg/L 的含酚废水，采用厌氧-好氧耦合环流曝气工艺， 24h 内 COD 可降解至 100 mg/L 以下；对 COD 浓度达到 2500 mg/L 的 PTA 废水，采用厌氧-好氧耦合环流曝气工艺， 16 h 内 COD可降解至 100 mg/L 以下；对 COD 达到 2000 mg/L， BOD/COD<0.1 的炼油废水，采用厌氧-好氧耦合环流曝气工艺， 24 h 内 COD 可降解至 60 mg/L 以下。上述处理效果，均优于传统的 A/O 或者 A/A/O 续批式联合工艺，占地面积低于这些工艺的 1/8。4 合作方式商谈。

近年来，随着纳米技术的不断发展，聚合物基纳米复合材料由于其优异的力学性能和功能性在材料领域发挥着越来越重要的作用。然而，如何实现聚合物基纳米复合材料的高效、大规模、绿色环保、可持续且高度可控的制备仍然是一个世界难题。然而，对微生物辅助复合材料制备过程的探索有望为该问题提供一种全新的解决方案。

项目简介 目前临床上抗哮喘用药主要包括糖皮质激素类药物与β2受体激动剂（例如盐酸丙卡特罗（美普清）），但这两类药物存在较大的副作用。糖皮质激素类药物可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱；减弱机体抵抗力，阻碍组织修复，延缓组织愈合；抑制儿童生长发育。β2受体激动剂可引起心律失常、肌肉震颤、水盐代谢紊乱。临床急需疗效确切、副作用小的新药。 气道高反应性是指气管、支气管本身对各种刺激，包括特异性抗原刺激和非特异性刺激，如物理、化学刺激，呈现过度反应，是支气管哮喘病人区别于正常人的重要特征。CD38分子表达与分布在气道平滑肌等。通过CD38分子的酶催化作用生成的环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)来调节细胞内Ca2+的释放而调节细胞收缩。气道平滑肌的收缩能力主要依靠于平滑肌细胞内Ca2+的浓度，CD38分子可以调节细胞内Ca2+的浓度进而影响气道平滑肌的收缩，在哮喘的发病机制中起到非常重要的作用。图1.T化合物的化学结构   本项目重点研究了两种小分子CD38抑制剂，其中一种化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式见图1）治疗能够减轻臭氧攻击所造成气道与肺泡病理改变，炎症反应、氧化损伤及气道高反应，且无明显血液毒性与全身性毒副作用。该化合物作为CD38酶抑制剂，可通过抑制Ca2+释放舒张气管平滑肌，对症治疗气道高反应性疾病；我们利用臭氧制作小鼠气道高反应模型，同时给予该化合物的乳化剂灌胃治疗，发现经该化合物治疗的小鼠气道阻力明显降低（见表1）、动态肺顺应性明显增加、肺病变程度减轻（见图2）。  应用范围 流行病学结果表明，中国有大约3000万哮喘病人。其中，儿童哮喘发病率约1.5%，成人发病率约1.24%。由于哮喘发病率不断地增高，预计在未来15-20年内患者总人数将增至4亿人。T化合物可以有效治疗哮喘病人气道高反应症状、副作用小，具有良好的药物开发前景，我国每年有超过3000万人出现哮喘发病，假设仅仅5%的病人（150万）接受5000元的抗哮喘治疗，则年销售额可望达到75亿元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常对照组   ＃ P<0.05 vs 模型组项目阶段 本项目处于临床前阶段。化合物合成路线合理，产率高。适合产业化。我们的研究发现，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通过抑制CD38酶活性，扩张气管平滑肌对症治疗气道高反应性疾病之外，还具有抗炎、抗氧化作用，未发现明显毒副作用。   图2.各组小鼠肺组织病理切片HE染色图左上，正常对照组；中上，模型组；右上，阳性药1激素组；左下，阳性药2美普清组；中下，H化合物组；右下，T化合物组知识产权 已经获得发明专利授权。合作方式 技术转让。

目前临床上抗哮喘用药主要包括糖皮质激素类药物与β2受体激动剂（例如盐酸丙卡特罗（美普清）），但这两类药物存在较大的副作用。糖皮质激素类药物可引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱；减弱机体抵抗力，阻碍组织修复，延缓组织愈合；抑制儿童生长发育。β2受体激动剂可引起心律失常、肌肉震颤、水盐代谢紊乱。临床急需疗效确切、副作用小的新药。 气道高反应性是指气管、支气管本身对各种刺激，包括特异性抗原刺激和非特异性刺激，如物理、化学刺激，呈现过度反应，是支气管哮喘病人区别于正常人的重要特征。CD38分子表达与分布在气道平滑肌等。通过CD38分子的酶催化作用生成的环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)来调节细胞内Ca2+的释放而调节细胞收缩。气道平滑肌的收缩能力主要依靠于平滑肌细胞内Ca2+的浓度，CD38分子可以调节细胞内Ca2+的浓度进而影响气道平滑肌的收缩，在哮喘的发病机制中起到非常重要的作用。 本项目重点研究了两种小分子CD38抑制剂，其中一种化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式见图1）治疗能够减轻臭氧攻击所造成气道与肺泡病理改变，炎症反应、氧化损伤及气道高反应，且无明显血液毒性与全身性毒副作用。该化合物作为CD38酶抑制剂，可通过抑制Ca2+释放舒张气管平滑肌，对症治疗气道高反应性疾病；我们利用臭氧制作小鼠气道高反应模型，同时给予该化合物的乳化剂灌胃治疗，发现经该化合物治疗的小鼠气道阻力明显降低（见表1）、动态肺顺应性明显增加、肺病变程度减轻（见图2）。

其他成果/n饲料添加剂技术领域，具体涉及一种α‑半乳糖苷酶软胶囊饲料添加剂及其制备方法。该方法包括以下步骤：1)向磷酸盐缓冲溶液中加入α‑Gal，然后加入β‑CD，再经过均质后静置反应，至反应终点，得到α‑Gal—β‑CD添加液；2)将B型明胶加入水中，充分溶胀后加入甘油、防腐剂和二氧化钛，混合均匀进行胶化，得到胶料；3)灌装。通过本发明得到的软胶囊添加剂利用环糊精抑制剂对α‑Gal的抑制作用，使动物饲料中的α‑Gal酶活，经历一个先低后高的过程，从而使饲料中的α‑Gal在更合适的消化时期发挥催化作用。

虎杖入药始载于《雷公炮制伦》列为上品，源于蓼科蓼属植物虎杖 Polygonum cuspidatum Sieb. Et Zucc.的干燥根茎，为中国药典2010年版一部所收载。具有祛风利湿，散瘀止痛，止咳化痰之功能，用于关节痹痛，湿热黄疸，经闭，癥瘕，水火烫伤，跌扑损伤，痈肿疮毒，咳嗽痰多。高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱或（和）尿酸排泄减少所引起的一组异质性疾病，是引发痛风的重要生化基础，与心血管疾病、慢性肾脏病及代谢综合征，如糖尿病、肥胖等密切相关，是一种严重影响公共健康的疾病。流行病学调查显示高尿酸血症的发病率呈急速上升趋势，被世界卫生组织列为二十世纪人类十大顽症之一。因此，研制高效、低毒、作用机制明确的抗高尿酸血症药物已成为国内外研究的热点和难点。   高尿酸血症主要通过降低尿酸生成和促进尿酸排泄来控制，尿酸生成关键酶和负责尿酸转运的各种转运蛋白是抗高尿酸血症药物作用的主要靶点。黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）作为尿酸生成关键酶是降低尿酸药物的作用靶点。别嘌呤醇和非布索坦是在临床上使用的黄嘌呤氧化酶抑制剂，但皮肤过敏、肝炎、超敏反应综合征等不良反应在一定程度上限制了其使用从疗效确切、毒副作用小的天然产物中探索发现具有多靶点作用特征的活性组合物是抗尿酸血症药物研发的重要途径。

利用金属配合物性质易调控的优点，通过改变电荷、脂溶性，实现金属配合物对细胞器的靶向性富集调控（Coord. Chem. Rev., 2019, 378, 66）。在此基础上，利用金属配合物的长激发态寿命，构筑一系列单/双光子的光敏剂用于细胞器靶向的癌症治疗（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296），为开发金属配合物用于生物治疗提供了新的研究思路。然而，与传统化疗药物类似，这类光敏剂通过诱导肿瘤细胞凋亡实现肿瘤治疗，同样也面临可能的耐药风险。至今为止，金属配合物诱导肿瘤细胞非凋亡性死亡、实现克服肿瘤耐药研究尚处于起步阶段。在前期实现诱导肿瘤细胞坏死、涨亡等非凋亡性死亡的工作基础上（Chem. Sci., 2018, 9, 5183; Chem. Commun., 2018, 54, 6268; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315），巢晖教授课题组开发了基于钌(II)配合物的拓扑异构酶 I/II双重催化抑制；进一步研究发现，配合物能诱导耐药肿瘤细胞坏死性凋亡，有效克服肿瘤耐药 通过辅助配体改变配合物的电荷和脂溶性，从而调控配合物的细胞摄取量和细胞器靶向性。其中环金属化配合物Ru7在具有高细胞摄取量的同时，实现了细胞核靶向富集（图2）。DNA拓扑异构酶（topoisomerase，Topo）为催化DNA拓扑学异构体互相转变的酶的总称，可调控DNA转录、复制和基因表达。根据催化机制，Topo酶划分为Topo I和Topo II，因在肿瘤细胞中高表达而成为临床肿瘤治疗靶点。喜树碱（Topo I抑制剂）和依托泊苷（Topo II抑制剂）是其代表性药物，但这类单一酶抑制剂的疗效受多种因素限制，与之相比，Topo I/II双重抑制剂具有显著的治疗优势。利用DNA松弛、断裂和凝胶电泳迁移率转移分析，辅助分子对接模拟计算，证实Ru7通过π-π堆积、阳离子-π相互作用以及氢键与Topo I/II的催化口袋相结合，从而阻止DNA拓扑异构酶与DNA的结合，是罕见的Topo I/II双重催化抑制剂。