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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
一种不含粘结剂的生物有机无机全元复合微生物肥料及其制备方法和应用
本发明公开了一种不含粘结剂的生物有机无机"全元"复合微生物肥料及其制备方法和应用,属于农业高新技术.所用肥料原料为粉粹过筛的生物有机肥和粉粹后的无机化肥;生物有机肥所用菌株为解淀粉芽孢杆菌Bacillus amyloliquefaciens SQR‐9;所用化肥为硫酸铵,过磷酸钙和氯化钾.工艺流程为将原料根据养分需求配比混匀,加入圆盘造粒机,间歇性喷雾造粒,分筛,最终在温度≤50℃条件下烘干至含水质量比低于20%,包装即为商品生物有机无机"全元"复合微生物肥料.此工艺大大降低了生物有机无机肥的生产成本,操作简单,肥料成粒率好,造粒效率高 。
南京农业大学 2021-04-13
【中国日报网】第63届高博会:吉林动画学院原创 IP 以“技术 + 艺术” 点燃数字创意
5月23日至25日,吉林动画学院携“技术 + 艺术” 融合成果亮相第63届中国高等教育博览会,以《疯狂电脑城》赛博朋克美学与裸眼 3D、虚拟角色互动等形式,打造穿越次元的数字创意盛宴,诠释产教融合创新实践。
中国日报网 2025-05-25
高压共轨喷油技术(技术)
成果简介:北京理工大学在高压共轨喷油技术方面注重创新,立足研制具有独立自主知识产权的产品,其中喷油器就有五项发明专利,高压油泵有1项发明专利,3项实用新型专利。与兰州信德液压气动公司联合开发成功了三种高压油泵,与北京嘉顺磨具公司联合开发成功了电液比例控制进油节流调压阀。已开发成功三种高压油泵其中一种的技术参数:最高工作压力:160MPa;理论排量:1.1mL/r;容积效率:87%>>78%的BOSCH的同类泵(CP3.3);已经过1000小时的寿命考核试验;已在北京公交车上替代BOSC
北京理工大学 2021-04-14
*上SAR实时处理技术(技术)
成果简介:项目针对*上SAR处理体积、重量、功耗、辐照、强实时等严格约束条件,构建了模块化、可扩展、可重构、可容错的XZ并行实时处理系统体系结构;基于XZ并行实时处理系统体系结构,研制了基于DSP、ASIC和FPGA等多种处理器异构并行的硬件平台,解决了多种处理器之间处理、传输、存储效率平衡的关键技术;在硬件平台上开发了*上SAR成像处理、溢油检测、洪涝区域检测等实时处理高可靠软件;为研制了*上SAR成像处理专用ASIC芯片,完成XZSAR系统实时成像处理中运算密集型的运算,从而满足系统实时性要求
北京理工大学 2021-04-14
高机动性悬架技术(技术)
成果简介:高机动性越野汽车独立悬架技术——大车轮行程、高离地间隙独立悬架的设计和运动学特性分析。应用该技术,可提高越野汽车的通过性和平均越野车速;高机动性越野汽车油气悬架技术——非线性刚度阻尼特性的油气悬架系统设计与制造。应用该技术,可使越野汽车悬架系统具有理想的非线性刚度阻尼特性,并能够实现刚度阻尼控制和车高调节功能;高机动性越野汽车车身高度控制技术——车身高度的动态调节系统的设计与系统集成。应用该技术,可根据越野汽车的行驶环境和车身载荷的变化情况进行车身高度调节,提高平均越野车速和高速行驶的稳
北京理工大学 2021-04-14
车辆与传动自动操纵技术(技术)
成果简介:该研究方向主要针对传动系统操纵自动化的方向展开研究,取得了国内领先水平的成果,已成为活跃在军民车辆传动领域的一支重要研发力量,形成了独具特色的优势地位。目前承担着国家自然科学基金、国家863计划、国家高新工程以及国防基础研究在内的三十多项研究项目。进三年来获得了获教育部科技进步一等奖、国防科工委科技进步二等奖及北京理工大学科学技术进步奖多项,申请批准国家发明专利3项,发表高水平论文80多篇。主要研究内容: (1)自动变速器理论与控制技术。 (2)数字化自动电液
北京理工大学 2021-04-14
电动环卫车整车技术(技术)
成果简介:电动环卫车整车技术综合考虑环卫车作业动力需求、作业时间、底盘动力性、整车经济性以及作业运行特点等要求,开发适用于各种使用环境和作业需求的电动洒水车、电动垃圾压缩车、电动扫路车、电动吸尘车、电动垃圾收集车和电动垃圾分类车。其中,电动洒水车基于满载16吨底盘研发而成,额定载质量6吨以上,最大可以达到10吨水,用于城市主干道的道路洒水和路面冲刷作业;电动垃圾压缩车、电动扫路车和电动吸尘车基于满载8吨底盘研发而成,主要用于城市各街区和道路的清扫和吸尘作业,路面垃圾压缩收集清运等作业;电动垃圾收集车
北京理工大学 2021-04-14
汽油机电控技术(技术)
成果简介:该成果主要用于汽油机或对采用火花点燃式的LPG、CNG、醇类燃料等代用燃料内燃机的供油系统、点火系统和进气系统的综合控制,改善发动机的动力性、经济性和排放性能,实现发动机的替代能源。可实现点燃式发动机的点火、喷油和怠速空气量的动态和稳态协调控制,具有空燃比可调的闭环控制功能,空燃比(A/F)闭环控制的目标值可以随工况调整,适应三元催化转换装置(TWC)的工作窗口。能够根据车辆的启动、暖机、怠速、起步、加减速、大负荷以及闭环控制等工况要求协调控制发动机的点火、喷油和怠速空气量,改善发动机的
北京理工大学 2021-04-14
绿色干切削工艺技术(技术)
成果简介:针对高强度钢、淬硬钢等难加工材料构成的曲轴、连杆、凸轮轴等发动机关键零部件切削加工效率低,以及切削液、固体废弃物和噪声等废流排放量大的特点,通过绿色干切削刀具与工艺的研究、开发和应用,在保证加工质量水平的前提下,大幅度提高了加工效率。开发出针对发动机零件“以车代半精磨”、“以铣代半精磨”等实用的绿色干切削工艺技术,在保证发动机零件加工质量和效率的前提下,显著减少了污染物排放,提高了加工经济性,达到了绿色制造的目的。 效益分析:绿色干切削工艺技术的应用,可使发动机零件用高强度
北京理工大学 2021-04-14
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