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关于“靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”的研究成果
4月22日,清华大学药学院饶燏课题组与武汉大学宋保亮课题组合作在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)发表题为“降解对比抑制:开发靶向3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的降解小分子”(Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)的研究论文。HMGCR(3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase)是胆固醇(cholesterol)合成途径中的限速酶,并且是经典的治疗血脂异常的药物靶点。它的抑制剂(statin,他汀类化合物)如阿伐他汀(atorvastatin,立普妥®,辉瑞)在临床被用于预防和治疗心血管疾病,并取得了极大的成功。但是有相当一部分人对他汀类药物不耐受,比如会发生骨骼肌损伤等较为严重的副作用,这有可能与服用他汀类药物后体内通过负反馈调节导致HMGCR补偿性表达升高有关。因而在该工作中,研究人员利用蛋白靶向降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)的技术,对HMGCR在进行降解而起到抑制胆固醇合成作用的同时可以避免HMGCR的高表达,从而有望降低副作用。 图1.抑制剂与PROTAC对HMGCR的影响 在该工作中,研究人员首先筛选出SRD15细胞系作为细胞测试的基础,然后基于HMGCR的配体阿伐他汀和E3链接酶CRBN的配体泊马渡胺进行了一系列的构效关系研究,发现化合物P22A作为PROTAC具有较好地降解活性(DC50~100 nM)。相比之下,抑制剂阿伐他汀对HMGCR引起了明显的上调作用(图1)。 图2.抑制剂和PROTAC对LDLR和胆固醇的影响 接下来,研究人员通过一系列的生化和细胞生物学实验证实了PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统发挥作用的机制;通过蛋白组学的研究发现抑制剂和PROTAC引起的组学应答也有很大不同。抑制剂和PROTAC对胆固醇合成抑制和通过SREBP通路引起的低密度脂蛋白受体(LDLR)表达水平上调的能力相当(图2)。 HMGCR是位于内质网上的八次跨膜蛋白, PROTAC对此类蛋白的降解能力往往有限,该工作首次证明利用PROTAC技术对内质网蛋白进行降解的可行性。另外,靶蛋白上调的现象还出现在很多其它的抑制剂中,该工作展示了面对此种情况时是PROTAC一个很好的应用场景。 宋保亮课题组博士生李美欣和饶燏组博士后杨毅庆为本工作共同第一作者,饶燏和宋保亮课题组罗婕为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、清华-北大生命联合中心以及中国博士后基金的大力支持。 原文链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339
清华大学 2021-04-11
教育部社科司关于2023年度教育部哲学社会科学研究重大课题攻关项目、高校思想政治理论课教师研究专项重大课题攻关项目评审结果的公示
现将2023年度教育部哲学社会科学研究重大课题攻关项目、高校思想政治理论课教师研究专项重大课题攻关项目评审结果进行公示。
教育部 2023-12-27
一种节能环保型电渣重熔新渣系及使用规范
项目成果/简介:成果简介电渣重熔工艺作为一种特种冶炼手段, 在提高金属材料质量方面起到了重要作用。但是其也有很多缺点, 其中最重要的一点就是电耗较高,很多小型电渣炉每吨钢电耗在 1700~1900 kW.h,这不仅影响了产品成本,而且在能源紧张的今天,势必影响电渣重熔的扩大应用和技术的发展;另外,重熔渣系中含有较高的CaF2,在冶炼过程易产生氟化物挥发,污染环境。针对以上缺点,开发了节能环保型新渣系(CaF2-Al2O3-CaO-MgO-SiO2 五元渣系),并针对不同钢种制定了相应的使用规范流程。应用该渣系,可使吨钢电耗在30/70渣的基础上降低200-300Kwh,具有巨大的成本优势;同时由于本渣系采用低氟路线, 也可以降低对环境的污染。成熟程度和所需建设条件本项目无需增加其它设备,仅仅采用新渣系并配合相应的使用规范即可以获得理想的效果。本项目已在相关企业进行了试验(1吨、3吨、5吨电渣炉),节电效果良好,铸锭无任何质量问题。技术指标(1)所开发的新渣系熔点不高于1350℃;(2)渣系中氟化钙(CaF2)含量小于60%;(3)电耗不高于1400度电/吨钢;(4)钢锭质量良好。市场分析和应用前景目前大多数电渣企业特别是一些中小企业仍然采用传统30/70渣系生产,这种渣系有比较大的缺点,其中最重要一点就是渣系电导率大,电耗太大,环境污染严重,特别是目前环保压力巨大,因此有必要开发节能环保型新渣系。本成果中的新渣系含有较低的CaF2含量,可降低生产过程中氟的挥发污染;同时由于采用高电阻设计思路, 也可以明显降低吨钢电耗,市场应用前景较好。社会经济效益分析采用新渣系后,吨钢电耗降低 200~300度。按照小型特钢厂每年5000吨电渣锭计算,仅仅电耗降低而增加的利润就在100万元以上,这还不考虑对环境污染的改善。
安徽工业大学 2021-04-11
一种变压器有载分接开关的参数测试方法及装置
本发明提供一种变压器有载分接开关的参数测试方法及装置,该方法包括获取变压器有载分接开关的交流电压波形以及过渡电流波形;通过对过渡电流波形进行派克变换,计算电流幅值,根据电流幅值变化数据通过离线辨识算法,判定变压器有载分接开关切换过程各阶段,得出相应的过渡时间,计算变压器有载分接开关过渡电阻瞬时值。本发明通过对交流过渡电流信号进行派克变换,并设计离线辨识算法,准确计算出过渡电阻瞬时值,作为变压器有载分接开关是否正常的判据。保障了变压器有载分接开关的安全使用。与传统的交流测试法相比较,本发明能够准确辨识有载分接开关过渡过程各个阶段并计算出过渡电阻值,误差小,符合国家电力行业标准。
中国农业大学 2021-04-11
低精度ADC与混合预编码结合的毫米波传输方法及通信系统
本发明公开了低精度模数转换(ADC)与混合预编码结合的毫米波传输方法及通信系统,其中基站和用户在波束扫描阶段采用电子开关在低精度模数转换器和混合预编码模块间切换,在精确信道估计和数据传输阶段均采用混合预编码模块。具体步骤:1、波束扫描阶段基站选通混合预编码模块,将波束训练数据模拟预编码后进行波束扫描;2、用户选通低精度模数转换器模块,从接收数据中估计角度信息;3、用户选通混合预编码模块,将波束训练数据模拟预编码后进行波束扫描或向基站反馈角度信息;4、基站选通低精度模数转换器模块,从接收数据中获取角度信息;5、精确信道估计和数据传输阶段基站和用户选通混合预编码模块,进行精确信道估计和数据传输。
东南大学 2021-04-11
轻型无冲击可重复利用的热刀式锁紧释放装置及控制方法
本发明涉及航天技术领域,旨在提供轻型无冲击可重复利用的热刀式锁紧释放装置及控制方法。该轻型无冲击可重复利用的热刀式锁紧释放装置包括热刀、热刀支座、限位装置、碳纤维薄壁杆件和组合捆绳;该控制方法包括步骤:对展开机构进行初始捆绑;利用预应力施加装置将组合捆绳套在展开机构的外表面上,剪断初始捆绑的绳子;调节组合捆绳的长度,取下预紧好的展开机构,并将热刀的两根导线,都连接到小卫星的电源上;解锁展开机构时,向热刀供电实现解锁。本发明的热刀体积小、质量轻,能在很小的电压和电流下,很短时间内熔断3mm迪尼玛绳,从而实现展开机构的解锁,整个过程无冲击、无污染、可靠性高、可重复利用。
浙江大学 2021-04-11
高性能光谱选择性吸波元件及太阳能热光伏系统
本发明公开了一种高性能光谱选择性吸波元件及太阳能热光伏系统,包括金属基底、低折射率介质第一薄膜、高折射率半导体纳米方块阵列、低折射率介质第二薄膜和低折射率介质第三薄膜;低折射率介质第一薄膜均匀覆盖在金属基底上,其上构建棋盘状周期排列的高折射率半导体纳米方块阵列,在高折射率半导体纳米方块阵列之间填充低折射率介质第二薄膜,在其顶部覆盖低折射率介质第三薄膜。本发明通过对金属表面介质薄膜的结构设计,获得良好的光谱选择性;通过选择不同的金属、半导体、介质材料,和(或)改变结构参数,实现灵活的截止波长调控及光谱选择性;本发明同样适用于耐高温的金属、半导体、介质材料,可在太阳能热光伏系统中得到广泛应用。
浙江大学 2021-04-11
碳纳米管海绵功能复合材料的可控制备及储能应用
碳纳米管海绵材料具有轻质、柔性、抗腐蚀、耐高温等特点。微观上具有三维多孔结构,能够承受大应变的反复压缩而不坍塌,同时,碳纳米管互相搭接形成高导电的三维网络。这种综合的优良力学和电学性能使得碳纳米管海绵在功能复合材料、吸附过滤等领域具有广阔的应用前景。近年来,随着社会对清洁、可再生能源的日趋重视,各种能量转换和存储器件的研究如火如荼。
北京大学 2021-02-01
一种节能环保型电渣重熔新渣系及使用规范
成果简介电渣重熔工艺作为一种特种冶炼手段, 在提高金属材料质量方面起到了重要作用。但是其也有很多缺点, 其中最重要的一点就是电耗较高,很多小型电渣炉每吨钢电耗在 1700~1900 kW.h,这不仅影响了产品成本,而且在能源紧张的今天,势必影响电渣重熔的扩大应用和技术的发展;另外,重熔渣系中含有较高的CaF2,在冶炼过程易产生氟化物挥发,污染环境。 针对以上缺点,开发了节能环保型新渣系(CaF2-Al2O3-CaO-MgO-SiO2 五元渣系),并针对不同钢种制定了相应的使用规范流程。应用该渣系,可使吨钢电耗在30/70渣的基础上降低200-300Kwh,具有巨大的成本优势;同时由于本渣系采用低氟路线, 也可以降低对环境的污染。 成熟程度和所需建设条件本项目无需增加其它设备,仅仅采用新渣系并配合相应的使用规范即可以获得理想的效果。本项目已在相关企业进行了试验(1吨、3吨、5吨电渣炉),节电效果良好,铸锭无任何质量问题。 技术指标(1)所开发的新渣系熔点不高于1350℃;(2)渣系中氟化钙(CaF2)含量小于60%;(3)电耗不高于1400度电/吨钢;(4)钢锭质量良好。 市场分析和应用前景目前大多数电渣企业特别是一些中小企业仍然采用传统30/70渣系生产,这种渣系有比较大的缺点,其中最重要一点就是渣系电导率大,电耗太大,环境污染严重,特别是目前环保压力巨大,因此有必要开发节能环保型新渣系。本成果中的新渣系含有较低的CaF2含量,可降低生产过程中氟的挥发污染;同时由于采用高电阻设计思路, 也可以明显降低吨钢电耗,市场应用前景较好。 社会经济效益分析采用新渣系后,吨钢电耗降低 200~300度。按照小型特钢厂每年5000吨电渣锭计算,仅仅电耗降低而增加的利润就在100万元以上,这还不考虑对环境污染的改善。
安徽工业大学 2021-05-21
一种分子体积计算方法及两分子的形状比较方法
本技术成果为一种分子体积计算方法及两分子的形状比较方法,旨在解决现有技术计算分子体积时间 较长、精度不高的问题。本技术成果通过使用高斯函数来表达一个分子中的各个原子的体积,同时给予每 个高斯函数一个权重因子(该因子与原子所处的环境相关),不仅降低了分子的三维形状定量比较的计算 复杂度,更提高了计算精度。
中山大学 2021-04-10
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